伊立替康联合吉非替尼抗肝癌作用及机制研究

目的我国是肝癌高发地区,发病人数约占全球肝癌患者的55%,在肿瘤相关死亡中肝癌仅次于肺癌,位居第二,而其治疗手段十分匮乏.伊立替康在肿瘤临床获益率和毒副作用等方面具有-定优势,但其用于肝癌治疗的临床研究显示其药效十分有限,主要原因是其剂量依赖性毒性.因此,以伊立替康为主的联合用药方式成为了肝癌药物治疗研究的重要内容.基于此,该文从体内外对伊立替康和吉非替尼单用及合用治疗肝癌的药效学进行研究,探索DNA双链损伤及同源重组修复在二者合用药效中的作用,以期拓展伊立替康的临床应用,为肝癌治疗提供可行的联合用药策略.方法（1）SRB法、克隆形成实验检测伊立替康与吉非替尼合用对肝癌细胞株增殖能力的影响.（2）PI单染、AnnexinV/PI染色结合流式细胞术、DAPI染色法以及Westernblot考察两药合用对肝癌细胞凋亡的影响.（3）彗星实验、免疫荧光法、Westernblot检测两药合用对肝癌细胞DNA损伤及同源重组修复通路的影响.（4）建立人源性裸小鼠移植瘤模型,检测两药合用在体内的协同抗肿瘤作用.（5）TUNEL法以及Westernblot检测肿瘤组织内凋亡的变化.结果（1）伊立替康与吉非替尼合用对肝癌细胞株增殖能力有明显的抑制作用,并显示出良好的协同作用（合用指数CI值均低于0.7）,二者合用能够在低浓度下明显抑制肝癌细胞株的克隆形成能力;（2）伊立替康与吉非替尼合用能够激活肝癌细胞凋亡级联放大反应,降低细胞线粒体膜电位,促进肝癌细胞发生caspase依赖的凋亡;（3）吉非替尼能够明显逆转伊立替康作用引起的Rad51蛋白水平的上调进而阻断了Rad51介导的DNA同源重组修复,促进肝癌细胞内DNA损伤的累积;（4）伊立替康与吉非替尼合用对裸小鼠移植瘤能够明显降低瘤体积与瘤重,安全性较高,具有协同治疗作用.结论吉非替尼能够明显逆转伊立替康作用引起的Rad51水平的上调,从而对Rad51介导同源重组修复产生抑制作用,增加伊立替康引起的DNA损伤,促发细胞凋亡级联放大反应,进而明显抑制肝癌细胞的增殖,这为临床上伊立替康与吉非替尼合用治疗肝癌提供理论依据与实验基础.

ACEI/ARB类药物对晚期胃癌合并高血压患者预后的影响

目的:探讨血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物对晚期胃癌合并高血压患者预后的影响。方法:采用回顾性研究法,收集2009年1月1日-2012年12月31日在浙江省肿瘤医院接受过至少2个周期含氟类药物的一线化疗方案,且经组织学证实为Ⅲ~Ⅳ期胃癌合并高血压患者的临床资料进行汇总分析。将其中服用ACEI/ARB类降压药物的患者设为试验组,服用其他降压药物的患者设为对照组,并进行电话随访。结果:符合入组条件的患者共124例,其中试验组患者(23例)与对照组患者(101例)除饮酒史外,在年龄、性别、吸烟史、体力状况评分、疾病家族史、肿瘤家族史、TNM分期、病理类型、肿瘤部位和化疗方案方面,差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组患者一线化疗的有效率为73.9%,明显高于对照组的41.6%,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者的1年和3年生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05);试验组患者的中位生存时间为669 d,明显长于对照组患者的410 d,差异有统计学意义(P<0.05)。COX回归分析结果表明,一线化疗疗效对于不同降压药物组患者的生存有影响(P<0.05)。结论:与其他降压药物相比,ACEI/ARB类药物使晚期胃癌合并高血压患者一线化疗的有效率显著提高,中位生存时间也显著延长,但对于生存率的影响并不明显;同时,尚缺乏对患者具体饮酒量的统计比较,有待于多中心、前瞻性、大样本的研究进一步证实。

安更胶囊治疗女性更年期综合征的药效学研究

目的观察中药安更胶囊用于女性更年期综合征的实验治疗效果。方法采用戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠实验,观察安更胶囊的协同促睡眠作用;采用醋酸所致小鼠扭体法,观察安更胶囊的镇痛作用;采用毛果芸香碱诱导小鼠发汗实验,观察安更胶囊的抑制发汗作用;采用小鼠强迫游泳实验和悬尾实验,观察安更胶囊的抗抑郁作用;采用雌性大鼠去卵巢模型,观察安更胶囊对大鼠血清雌激素、雄激素、LH和FSH激素水平的影响。结果安更胶囊剂量大于0.41 g.kg-1(生药量)能显著延长戊巴比妥钠诱导小鼠的睡眠时间;剂量大于1.65 g.kg-1(生药量)能够显著减少冰醋酸所致的小鼠扭体次数并明显减轻毛果芸香碱所致的小鼠发汗作用;剂量大于3.3 g.kg-1(生药量)能够显著减少小鼠强迫游泳不动时间和小鼠悬尾不动时间;安更胶囊对去卵巢大鼠外周血清中E2,T和FSH含量无显著影响,使LH含量显著降低,对去卵巢大鼠子宫指数无显著影响。结论安更胶囊有促小鼠睡眠、抗抑郁和较强的镇痛作用;对支配汗腺的交感神经兴奋具有一定的抑制作用,并无雌激素样作用。

SN-38与索拉非尼联合应用体外抗肝癌效果及其机制

目的：研究伊立替康的活性代谢物SN-38与索拉非尼联合作用于HepG-2和BEL-7402细胞株的抗肝癌效果及其相关机制。方法：利用磺酰罗丹明B显色法测定SN-38与索拉非尼单用或合用后HepG-2和BEL-7402细胞的存活率。利用PI染色结合流式细胞术及DAPI染色法检测细胞凋亡，同时利用蛋白质印迹法检测凋亡相关蛋白、DNA损伤标志蛋白的表达情况。结果：与单药比较．SN-38与索拉非尼合用对细胞的抑制作用增强，合用指数小于0．9。对照组、SN-38组、索拉非尼组、合用组HepG-2细胞凋亡率分别为4．25％±2．45％、28．95％±10．75％、3．49％±2．49％、53．19％±11．21％，合用组细胞凋亡率增加（与其他组比较均P〈0．05）。同时合用组凋亡相关蛋白多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）8、Caspase．3的蛋白酶切量以及p53蛋白、p21蛋白、DNA损伤标志蛋白磷酸化的组蛋白H2Ax的表达量均增加。结论：在细胞水平上，SN-38与索拉非尼联合应用能够通过p53表达增加促进肝癌细胞凋亡，因此具有抗肝癌效果。

E-cadherin在肿瘤治疗中的研究进展

E-cadherin参与形成细胞间黏附性连接,是胚胎发育过程中的一个关键因子。越来越多的研究表明,E-cadherin在肿瘤的发生发展过程中也发挥了至关重要的作用。在生物体内,E-cadherin的表达和功能受到多个水平、多重因素的调控,而E-cadherin又可以影响多条重要信号通路的活性,参与到多种生理病理过程中。E-cadherin下调造成细胞间黏附性连接减少、极性减弱,细胞由上皮样转变为间质样,这一变化是上皮间质转化(EMT)的重要标志之一。E-cadherin与多种肿瘤的发生有一定的相关性。同时E-cadherin下调所引起的EMT促进肿瘤细胞的迁移运动,肿瘤细胞侵袭力增强,促进转移的发生。近年来,大量研究关注到E-cadherin对肿瘤细胞的耐药及干细胞特性的获得都有影响。综述E-cadherin在肿瘤发生发展中的作用,探讨以E-cadherin为靶点的肿瘤治疗的现状及展望。

复方苦参凝胶对豚鼠实验性急性湿疹的作用及机制

目的探讨复方苦参凝胶对豚鼠急性湿疹模型的治疗作用及作用机制。方法健康豚鼠60只随机分为6组,每组10只。除空白对照组外其余各组均采用反复涂抹2,4-二硝基氯苯(DNCB)建造豚鼠急性湿疹模型。造模成功后,空白对照组,模型组,苦参凝胶低、中、高剂量组和阳性对照组豚鼠分别给予空白凝胶,空白凝胶,含苦参碱25、50、100 mg·g^(-1)的复方苦参凝胶和糠酸莫米松凝胶干预,剂量均为0.5 g·kg^(-1),bid。实验第22日观察各组豚鼠右背部皮肤病变并评分,测量皮肤增厚及增重程度。ELISA法测定皮肤组织中TNF-α及IL-1β水平,Western blot法测定皮肤组织中ICAM-1及VCAM-1的表达水平。结果与空白对照组比较,模型组豚鼠皮肤出现肿胀、红斑、糜烂和渗出等症状,皮肤病变评分增高(P<0.01),皮肤明显增厚、增重(P<0.01);苦参凝胶中、高剂量组及阳性对照组上述指标与模型组比较均有不同程度减轻。与空白对照组比较,模型组豚鼠皮肤组织TNF-α及IL-1β含量增加(P<0.01),ICAM-1及VCAM-1的表达增加(P<0.01);与模型组比较,苦参凝胶中、高剂量组及阳性对照组TNF-α及IL-1β含量降低(P<0.01),ICAM-1及VCAM-1的表达下调(P<0.01)。结论复方苦参凝胶对于豚鼠急性湿疹具有明显的疗效,其机制可能与其调节炎症因子、调控相关细胞黏附分子的表达有关。

自噬在抗肿瘤药物毒性中的作用与机制研究进展

自噬是真核细胞中高度保守的依赖于溶酶体的胞内降解途径,在众多生理病理过程中发挥重要作用。随着对自噬关键基因与信号通路的深入解析,自噬与抗肿瘤药物毒性之间的关系也逐渐被揭示。抗肿瘤药物作为一类毒性和副作用相对较大的药物,在治疗肿瘤的同时常引起其他脏器系统的损伤。在某些抗肿瘤药物毒性中,自噬可作为一种保护机制减少损伤,但持续或过度的自噬激活亦可导致细胞死亡,诱发毒性。综述自噬发生的调控机制、生理病理作用,着重关注其在抗肿瘤药物毒性中的作用与机制,这将增进对自噬在抗肿瘤药物毒性中发挥的作用的全面认识,有助于发现自噬角色转变的关键要素,为抗肿瘤药物毒性的治疗和基于毒性机制的创新药物研发提供新思路与新靶点。

甘草酸:一种治疗新型冠状肺炎的潜在药物

新型冠状病毒引发的肺炎严重威胁全球人类的生命和健康,造成大量患者的死亡。病毒感染和剧烈炎症是造成患者死亡的重要原因,因此对患者进行抗病毒治疗的同时联合抗炎治疗就显得尤为关键。甘草酸是甘草根提取物的主要成分,具有广泛的药理作用和高效、低毒的作用特点,其制剂已经广泛应用于治疗慢性肝炎等疾病。甘草酸可以调节多种细胞因子的表达和释放,发挥显著的抗炎作用。同时,甘草酸对多种类型病毒也显示出显著的抑制作用。因此,对甘草酸治疗新型冠状病毒肺炎展开相关研究,有望为临床治疗提供潜在新方案。