分子对接在基于结构药物设计中的应用

分子对接是研究分子间(如配体和受体)相互作用,并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。近年来,分子对接方法已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术,在数据库搜寻,组合库设计及蛋白作用研究方面得到了广泛发展。

HPLC法测定盐酸纳美芬的含量及其有关物质

目的:建立高效液相色谱法测定新药盐酸纳美芬及其注射剂的含量及其有关物质。方法:采用迪马公司C18钻石色谱柱(250 mm×4．6 mm,5μm);流动相:乙腈-0．05 mol·L-1的磷酸缓冲液(20:80),其中1 000 mL缓冲液中含有7．8 g磷酸二氢钠和2 mL的三乙胺,用85％的磷酸调节pH为4．2±0．02;流速:1．0 mL·min-1;检测波长为210 nm。结果:HPLC法测定的线性范围为21-126μg·mL-1,r=1．000,最低检测限为0．2 ng,本方法的重复性和精密度良好(RSD<2％),平均回收率为99．30％-99．42％。结论:采用HPLC法测定盐酸纳美芬及其注射液的含量和有关物质,方法简便,结果准确。

β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-淀粉样多肽(Aβ)聚积被认为是导致阿尔茨海默病(AD)病理变化的重要因素,而β-分泌酶(BACE1)是产生Aβ的限速酶。因此,以BACE1为靶标,抑制BACE1减少或阻断Aβ的生成已成为防治AD药物研究的热点,该文对近几年BACE1抑制剂的设计与进展进行简要的综述。

哌嗪嘧啶类CCR4拮抗剂的设计、合成及生物活性

基于对已报道的CCR4拮抗剂的构效关系分析,设计并合成了一系列哌嗪嘧啶类化合物.采用细胞趋化抑制实验测试了合成化合物的体外活性,其中化合物8a的活性优于目前报道的活性最好的化合物BMS-397;在小鼠鼻炎模型中,化合物8a以极低的剂量达到了布地奈德(鼻炎临床治疗药物)的治疗效果.采用毛细管电泳法测得化合物8a与CCR4 N端40肽的结合常数为(3.6179±0.5976)×104L/mol.

抗艾滋病药物研究的新靶点

目前,临床使用的抗艾滋病药物主要是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。由于这些药物的毒性和耐药性等问题日益严重,寻找抗艾滋病药物的新靶点已经成为当务之急。在细胞水平上对HIV病毒自身生活周期的研究发现了一些新的药物靶点,其中包括病毒自身生活周期所需的蛋白,宿主细胞内源性抗病毒因子及其他抗HIV-1感染的潜在靶标。本文对近年来研究中出现的新的抗艾滋病药物靶点作一综述。

2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸衍生物的设计、合成及其神经营养活性

目的设计并合成具有神经营养活性的小分子化合物。方法根据FKBPs家族蛋白活性位点在序列和构象上高度保守的特点以及FKBP12配体的关键结构特征,设计并合成新结构的FKBPs配体。应用鸡胚背根神经节体外无血清培养模型和H2O2损伤NG108-15细胞模型对新结构的FKBPs配体的神经营养活性进行评价。结果与结论合成了27个2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸衍生物。初步药理实验结果显示化合物7d对H2O2损伤NG108细胞有明显的保护效果;化合物7o具有一定的促神经生长作用。

网格蛋白介导型内吞作用与广谱抗病毒药

病毒性疾病对人类的健康造成了巨大的威胁,虽然有很多药物用于临床治疗,但由于病毒的易变异性,对现有的抗病毒药物极易产生耐药性,而新发病毒又层出不穷,因此研发新的抗病毒药物尤其是广谱且不易产生耐药的抗病毒药物对于病毒性疾病的治疗就显得尤为重要。网格蛋白介导型内吞是许多病毒和病原体进入宿主细胞的主要途径,抑制此途径可阻断病毒进入宿主细胞,从而抑制病毒感染,由于其功能和机制与病毒自身无关,不易产生耐药,是近年来广谱抗病毒药物的潜在作用靶标。本文结合国内外最新研究报道,简要综述了病毒依赖网格蛋白介导型内吞入胞的机制,网格蛋白介导型内吞抑制剂的研究现状,及其在广谱抗病毒药物研发中的潜在应用前景。

神经亲免素配体(NILs)的研究进展

介绍神经亲免素配体在设计、合成、构效关系以及促神经生长和神经保护研究方面的一些进展。

抗Gleevec(STI-571)耐受的Bcr-Abl蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展

综述了抗G leevec(ST I-571)耐受的B cr-A b l蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,主要介绍了PD 166326,BM S-354825,AM N 107和ON 012380四种酪氨酸激酶抑制剂.

VolSurf软件及其在药物代谢性质虚拟高通量筛选中的应用

当前新药的研发模式发生了改变,需要药代动力学早期参与以减少损失。

药物信息学在新药发现中的应用和研究进展

药物信息学是应用人类基因组计划产生的大量数据和全球分子生物学研究的结果,探讨发现药物的新靶点、新方法,促进药物研究进程的一门新的交叉学科,涉及生物信息学、化学信息学、计算化学、组合化学等多领域学科,

基于FKBP52结构的药物发现:2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸衍生物的设计、合成及其神经营养活性

目的设计并合成具有神经营养活性的小分子化合物。方法同源模建FKBP52的N-端3D结构,基于模建的3D结构设计并合成2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸衍生物。结果与结论合成了21个目标化合物。结果显示化合物10k具有明显的促神经生长作用。

2-(α-溴丙酰)硒吩及其类似物的合成

硒吩和丙酸酐在85%磷酸作用下酰化得到2-丙酰硒吩,再用溴化铜溴代得到AGEs裂解剂的中间体2-(α-溴丙酰)硒吩,收率60%。同法制得类似物2-溴乙酰硒吩,收率89%。

抗伊马替尼耐药的Bcr-Abl抑制剂的设计、合成与评价

目的针对慢性粒细胞白血病,以Bcr-Abl酪氨酸激酶为靶点,进行抗伊马替尼耐药作用的Bcr-Abl抑制剂的研究。方法基于STI-571与BMS-354825的结构设计了一系列以2-甲基-5-羰基-1,3-硒唑为母核的硒唑甲酰胺类化合物。并对目标化合物进行了STI-571耐药细胞株K562的筛选。结果与结论本研究共设计合成目标化合物16个,结构均经1H NMR、MS确证。生物活性评价结果表明,化合物Ⅰ7和Ⅰ10对K562/R抑制活性与阳性化合物较为接近,化合物Ⅰ11抑制作用最强,并对K562/R表现出选择性。

手性γ-内酰胺类化合物立体化学的研究

采用向关键中间体7a-(2,4-二氯苯基)-3-苯-基2,3,4,6,7,7a-六氢-5H-吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物1)引入一个已知手性中心的策略,通过2D1H-1H COSY谱和1DNOESY谱对化合物1和手性化合物-α[(2-甲基-3-氯苄基)氨甲酰基甲基]--γ(2,4-二氯苯基)-N-{[3-(哌啶-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}-γ-内酰胺(化合物2)的立体化学进行了研究.该方法对这类手性γ-内酰胺类化合物绝对构型的确定具有准确、方便、简单、快捷的特点.

4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进

目的改进4 - [4 -(3,4 亚甲二氧基苯基) - 5 (2 - 吡啶基) 1H 咪唑- 2 - 基]苯甲酰胺(SB -4 315 4 2 )的合成工艺。方法关键中间体4 -[4- (3,4 - 亚甲二氧基苯基) - 5 -(2 - 吡啶基) - N 1 -羟基咪唑 -2 -基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3 ]还原得到4 -[4 - (3,4 亚甲二氧基苯基) - 5 - (2 -吡啶基) - 1H 咪唑- 2 - 基]苯腈(2 ) ;2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB -4 315 4 2。结果与讨论中间体和终产物经1H- NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符。该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt) 3 ]。

药物发现中的定向多样性合成

本文介绍了定向多样性合成的概念、在药物发现中的作用及实现分子复杂性和多样性的方法。

重组人受体蛋白FKBP12与新型神经生长促进剂形成非共价键复合物的电喷雾质谱研究

FKBP12,是免疫抑制剂FK506结合蛋白(FK506-Binding Proteins,FKBPs)家族的主要成员,因预计分子量为12×103u而得名.自1989年发现此蛋白以来,人们的研究主要集中于其介导的免疫抑制作用.1992年研究发现,FKBP在神经系统中的含量比在免疫系统中要高出50倍以上,其介导的FK506在体内外均可促进神经再生.这一发现使FKBP蛋白家族的研究再次成为热点,人们力求设计一类新型的FKBP结合药物,去除FK506的免疫抑制作用,作为神经再生促进剂而用于临床.大量研究结果表明能够与FKBP结合的小分子化合物确实具有良好的促神经再生的作用.GPI-1046是这种设计的1个代表化合物,在多种模型中都有神经营养作用.美国Guilford公司已对其类似物进行了专利保护.本文通过电喷雾质谱(ESI-MS)研究rhFKBP12和其小分子配体的非共价键相互作用,筛选能够与rhFKBP12非共价键结合的小分子化合物,与生物活性实验相结合,为新药研究提供依据.……

3C和3CL蛋白酶及广谱抑制剂的研究进展

小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒,其家族中的病原体易导致手足口病、心肌炎、普通感冒以及严重的呼吸道和肠道疾病。3C和3CL蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶,底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制,是催化单正链RNA病毒前体蛋白裂解的关键蛋白酶,对病毒的复制有重要作用。人体中没有与其相似的蛋白酶,是目前广谱抗单正链RNA病毒研究的重要靶点。利用3C和3CL蛋白酶结构的相同点,成功发现了具有广谱作用的蛋白酶抑制剂。本文简要概述3C和3CL蛋白酶的结构、功能和广谱抑制剂的研究进展,并简要阐释抑制剂的作用机制,对该类酶的广谱抑制剂研究和相关病毒的治疗具有指导意义。