JAK/STAT信号通路在风湿免疫性疾病中作用的研究进展

Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)信号通路是一种普遍表达的细胞内信号转导通路,参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等生物学过程。目前的研究证实该信号通路的持续激活与许多风湿免疫性疾病的发病及相关临床表现的发生密切相关。本文阐述了JAK/STAT信号通路的作用机制及其在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等风湿免疫性疾病发生、发展中的作用,提示JAK/STAT信号通路可作为风湿免疫性疾病的治疗靶点,为临床治疗提供新的思路与方向。

Janus激酶3/信号转导和转录激活子5信号通路在原发性痛风性关节炎中的表达及其临床意义

目的探索Janus激酶3/信号转导和转录激活子5(JAK3/STAT5)信号通路在原发性痛风性关节炎(GA)患者的PBMCs中的表达及临床意义。方法收集50例急性期痛风患者(AG)、50例间歇期痛风患者(IG)及50名健康体检者(HC)的外周血标本、临床资料及实验室检查指标。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测JAK3、STAT5a及信号转导及转录激活因子5b(STAT5b)mRNA表达水平;采用ELISA法检测受试者血浆中IL-2浓度。3组间计量资料符合正态分布的采用单因素方差分析,两两比较采用LSD-t检验,非正态分布的采用Mann-Whitney检验或Kruskal-WallisH检验,变量间相关分析采用Spearman相关分析。结果①JAK3、STAT5a及STAT5b的mRNA表达水平在3组间的差异均有统计学意义(F=50.13,P<0.01;F=7.573,P=0.0007;F=12.14,P<0.01),其中HC组JAK3 mRNA表达水平[(606±65)×10^(-4)]显著高于AG组[(103±13)×10^(-4)]和IG组[(114±24)×10^(-4)],差异有统计学意义(P均<0.01),而AG组中STAT5a mRNA表达水平[(89±9)×10^(-4)]明显高于IG组[(59±4)×10^(-4)]和健康体检者组[(61±4)×10^(-4)],差异有统计学意义(P=0.002,P=0.0039),同时健康体检者组的STAT5b mRNA表达水平[(60±5)×10^(-4)]明显低于AG组[(95±7)×10^(-4)]和IG组[(98±7)×10^(-4)],差异有统计学意义(P=0.0002,P<0.01)。②血浆中IL-2浓度在3组间的差异有统计学意义(F=22.87,P<0.01),AG组患者血清IL-2浓度为[(88±8)pg/ml]显著高于IG组[(32±4)pg/ml]和健康体检者组[(44±4)pg/ml],差异有统计学意义(P均<0.01)。③Spearman相关分析显示:在痛风患者中STAT5a、STAT5b的mRNA表达量与中性粒细胞绝对值呈正相关(r=0.282,P<0.05;r=0.257,P<0.05)。结论IL-2/JAK3/STAT5信号通路参与了痛风的发生发展,提示该通路可能是痛风的发病机制之一。

自噬晚期阶段在原发性痛风性关节炎中的研究

目的探索自噬晚期阶段在原发性痛风性关节炎(GA)患者PBMCs中的表达及临床意义。方法收集30例急性期痛风患者(AG)、30例间歇期痛风患者(IG)和50名健康对照组的外周血、临床资料及实验室检查指标;采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测自噬基因(ATG5、ATG12、ATG16、ATG3、ATG7、ATG10、ATG4B、LC3-2/LC3B)mRNA表达水平。计量资料符合正态分布采用t检验或方差分析(ANOVA),非正态分布用Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis H检验,3组间两两比较采用SNK;变量间的相关关系采用Spearman相关分析。结果①ATG5 mRNA、ATG12 mRNA、ATG16 mRNA、ATG10 mRNA、LC3-2 mRNA在AG组的表达水平低于IG组及健康对照组,IG组表达水平低于健康对照组[9.16×10^(-3)(6.04×10^(-3),15.00×10^(-3))、14.48×10^(-3)(9.95×10^(-3),21.38×10^(-3))和20.08×10^(-3)(12.21×10^(-3),42.79×10^(-3)),H=19.377,P<0.01;18.89×10^(-3)(13.85×10^(-3),24.92×10^(-3))、21.13×10^(-3)(12.11×10^(-3),28.06×10^(-3))和33.57×10^(-3)(13.11×10^(-3),49.89×10^(-3)),H=7.545,P=0.023;8.72×10^(-3)(4.96×10^(-3),13.74×10^(-3))、10.62×10^(-3)(7.48×10^(-3),24.71×10^(-3))和20.07×10^(-3)(11.99×10^(-3),39.56×10^(-3)),H=20.962,P<0.01;1.05×10^(-3)(0.73×10^(-3),1.84×10^(-3))、1.60×10^(-3)(0.93×10^(-3),2.58×10^(-3))和1.69×10^(-3)(1.05×10^(-3),3.54×10^(-3)),H=8.193,P=0.017;2.31×10^(-3)(1.22×10^(-3),3.53×10^(-3))、2.78×10^(-3)(1.68×10^(-3),5.96×10^(-3))和3.68×10^(-3)(2.00×10^(-3),5.67×10^(-3)),H=7.135,P=0.028]。ATG4B mRNA在AG、IG组的表达水平高于健康对照组[9.95×10^(-3)(6.32×10^(-3),12.23×10^(-3))、10.86×10^(-3)(8.80×10^(-3),17.03×10^(-3))和8.07×10^(-3)(5.52×10^(-3),11.63×10^(-3)),H=8.531,P=0.014];ATG3 mRNA、ATG7 mRNA组间差异无统计学意义(H=0.539,P>0.05;H=3.739,P>0.05)。②急性期痛风患者ATG3与PDW、MPV呈负相关(r=-0.499,P=0.006;r=-0.463,P=0.011);ATG4B与HDL-C呈正相关(r=0.408,P=0.048);ATG7与球蛋白呈负相关(r=-0.554,P=0.001);ATG10与白蛋白呈正相关(r=0.412,P=0.024),与Crea、hsCRP呈负相关(r=-0.459,P=0.011;r=-0.375,P=0.045);ATG12与MO呈负相关(r=-0.434,P=0.017);ATG16与ALT、AST呈负相关(r=-0.389,P=0.034;r=-0.366,P=0.047);LC3-2与血尿酸呈正相关(r=0.381,P=0.041),与MPV、PDW呈负相关(r=-0.413,P=0.026;r=-0.449,P=0.015)。间歇期痛风患者ATG3、ATG4B与apoB100呈负相关(r=-0.555,P=0.011;r=-0.462,P=0.040);ATG5与Crea呈负相关(r=-0.456,P=0.011);ATG10与TC、LDL-C、apoB100呈负相关(r=-0.526,P=0.017;r=-0.556,P=0.011;r=-0.515,P=0.020)。结论自噬参与了痛风的发生发展,且与痛风患者的炎性指标及代谢性等指标相关,提示自噬是GA发病机制中的一个重要特征。

自噬在痛风免疫机制中的研究进展

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少,导致尿酸盐晶体沉积于组织或器官,引起组织损伤的临床综合征。痛风急性炎症反复发作且可自发缓解是其区别于其他炎性疾病的特征之一。自噬是一种高度保守的分解代谢机制,通过诱导受损细胞成分与溶酶体融合来介导其降解。自噬在免疫中的关键贡献之一是细胞自主控制炎症,并在各种疾病环境中促进或抑制病理进程。研究发现自噬可参与痛风炎症调节,本文就自噬在痛风免疫调节中的作用研究进展进行综述。

白细胞介素-2/Janus激酶3/信号转导和转录激活因子5在强直性脊柱炎患者外周血中的表达及临床意义

目的检测IL-2/Janus激酶3(JAK3)/信号转导和转录激活因子(STAT)5信号通路在AS患者外周血中的表达并探讨其在AS发生发展中的作用机制。方法收集30例AS活动期患者(ASA)、30例AS稳定期患者(ASS)和50名健康体检者(HC)的临床资料、外周血标本及实验室检查指标。采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测JAK3、STAT5a及STAT5b mRNA表达水平;采用蛋白质印迹法检测JAK3、STAT5a和STAT5b蛋白及磷酸化蛋白表达水平;采用ELISA检测血浆中IL-2浓度。计量资料符合正态分布采用两独立样本t检验或单因素方差分析, 3组间两两比较采用LSD-t检验, 非正态分布用Mann-WhitneyU检验或Kruskal-WallisH检验, 分类变量关联性分析采用χ^(2)检验, 变量间相关分析采用Spearman相关分析, 采用受试者工作特征(ROC)曲线评估JAK3、STAT5a和STAT5b mRNA表达水平监测AS活动性的价值。结果①JAK3、STAT5a和STAT5b的mRNA表达水平在3组间的差异均有统计学意义(F=65.98, P<0.001;F=21.15, P<0.001;F=13.67, P<0.001), ASA组JAK3 mRNA表达水平(2.5±0.9)明显高于ASS组(1.1±0.4)和健康体检者组(1.0±0.5), 差异有统计学意义(P均<0.001), ASA组STAT5a mRNA表达水平(1.4±0.3)明显高于ASS组(0.9±0.3)和健康体检者组(1.0±0.3), 差异均有统计学意义(P<0.001), ASA组STAT5b mRNA表达水平(1.5±0.6)明显高于ASS组(1.0±0.4)和健康体检者组(1.0±0.4), 差异均有统计学意义(P<0.001), AS患者中HLA-B27阳性组JAK3 mRNA表达水平(1.92±1.01)高于HLA-B27阴性组(1.44±0.60), 差异有统计学意义(t=-2.22, P=0.032)。JAK3、STAT5a和STAT5b蛋白磷酸化水平在3组间的差异均有统计学意义(F=91.56, P<0.001;F=25.15, P<0.001;F=178.59, P<0.001), ASA组JAK3蛋白磷酸化水平(1.035±0.076)明显高于ASS组(0.568±0.019)和健康体检者组(0.536±0.064), 差异均有统计学意义(P<0.001), ASA组STAT5a蛋白磷酸化水平(1.166±0.096)明显高于ASS组(0.923±0.018)和健康体检者组(0.911±0.017), 差异均有统计学意义(P<0.001), ASA组STAT5b蛋白磷酸化水平(0.81±0.05)明显高于ASS组(0.21±0.03)和健康体检者组(0.24±0.07), 差异均有统计学意义(P<0.001)。血浆中IL-2浓度在3组间的差异有统计学意义(F=3.32, P=0.040), ASA组患者IL-2浓度[(110±40)pg/ml]明显高于ASS组[(89±40)pg/ml]和健康体检者组[(88±39)pg/ml], 差异有统计学意义(P=0.044, P=0.016)。②Spearman相关分析显示:在AS患者中STAT5a mRNA表达水平与血小板呈正相关(r=0.353, P=0.006);ASA组JAK3 mRNA表达水平与IL-2浓度呈正相关(r=0.766, P<0.001), 与肾小球滤过率估计值呈负相关(r=-0.485, P=0.007), STAT5a mRNA表达水平与ESR呈正相关(r=0.680, P<0.001), STAT5b mRNA表达水平与hs-CRP呈正相关(r=0.823, P<0.001)。③ROC曲线显示:JAK3 mRNA表达水平预测ASA的ROC曲线下面积(AUC)95%CI为0.920(0.853, 0.987), 灵敏度和特异度分别是86.7%和90.0%;STAT5a mRNA表达水平预测ASA的AUC 95%CI为0.874(0.787, 0.961), 灵敏度和特异度分别是96.7%和66.7%;STAT5b mRNA表达水平预测ASA的AUC 95%CI为0.749(0.617, 0.881), 灵敏度和特异度分别是73.3%和80.0%。结论 IL-2/JAK3/STAT5可能参与了AS的发病, 并且JAK3 mRNA可作为监测AS疾病活动性的生物学指标。