基于SMD模型预测全/多氟烷基化合物的正辛醇-水分配系数

全/多氟烷基化合物(PFASs)是备受关注的新污染物.正辛醇-水分配系数(K_(OW))是评价化学品在环境中分配、迁移和归趋的重要参数,但大多数PFASs缺少K_(OW)的实测值.发展可靠的K_(OW)预测方法,对填补PFASs的K_(OW)数据缺失具有重要意义.本研究通过基于溶质电子密度的溶剂化模型(SMD)描述溶剂化效应,以19种PFASs的lgK_(OW)实测值为参照,从哈特里-福克自洽场和密度泛函理论与不同基组的组合中,筛选适于预测PFASs的lgK_(OW)方法.比较lgK_(OW)实测值与不同方法所得预测值之间的相关系数(r)和均方根误差(RMSE),发现当用B3LYP泛函结合6-31+G(d,p)基组优化几何结构,B3LYP泛函结合MIDI!6D基组计算能量时,预测效果最好(r=0.980,P<0.001,RMSE=0.273).发现溶剂形成空穴、溶质-溶剂色散作用和溶剂局部结构变化,为PFASs的K_(OW)值的主要影响因素.本研究为预测PFASs的K_(OW)提供了一种可行的方法.

基于机器学习算法的化学品肝毒性筛查模型

外源性化学品暴露是肝脏疾病的重要病因,有必要筛查肝毒性化学品并进行管理。定量构效关系(QSAR)模型,通过关联化学品的分子结构和毒性效应,可用于肝毒性化学品的有效筛查。本研究旨在构建性能优异的肝毒性化学品的QSAR筛查模型。以往基于机器学习算法的化学品肝毒性筛查模型数据来源单一,覆盖的化学空间有限。本研究搜集整理了4014种化学品肝毒性的定性数据,使用多种机器学习算法,建立了肝毒性化学品的筛查模型。以PubChem指纹作为模型输入,应用随机森林算法所建模型的效果最优。十折交叉验证的准确率(R_(A))、敏感性(R_(SE))、特异性(R_(SP))和受试者工作特征曲线下的面积(A_(ROC))分别为0.714,0.596,0.799和0.764;外部验证的R_(A),R_(SE),R_(SP)和A_(ROC)分别为0.733,0.620,0.812和0.804。基于分子相似性原理,表征了模型应用域。分子中是否具有氮原子以及氮原子的数量,是决定化学品是否具有肝毒性的重要因素。筛查了《中国现有化学物质名录》中的化学品,612种化学品被预测为具有肝毒性。

筛查全/多氟烷基化合物(PFASs)生物活性的卷积神经网络模型

全/多氟烷基化合物(PFASs)是一类备受关注的化学品,已在多种环境介质中检出。然而,目前PFASs的生物活性数据缺乏,限制了其危害性评价和管理,有必要构建PFASs生物活性的高通量筛查模型。本研究基于卷积神经网络(CNN)算法,采用分子灰度图像作为输入,构建了PFASs的23种活性终点的筛查模型(简称Image-CNN模型)。与使用分子指纹和分子描述符作为输入,采用随机森林和支持向量分类器算法构建的基准测试模型相比,Image-CNN模型预测效果更好,平均的受试者工作特征曲线下面积达0.96。与此前模型相比,模型性能更优。基于分子指纹相似性,表征了模型的应用域。筛查了已知最大的PFASs名录,其中3种PFASs在所有建模的活性终点中都被预测为有活性。

有机化学品鱼体生物积累参数的多任务神经网络预测模型构建

获取化学品的生物积累性数据是评价其生态及健康风险的前提。基于机器学习算法的模型已被用于生物积累性预测,填补相关数据空缺。但已有预测模型仅针对单一终点,忽略了不同终点间的内在联系。基于多任务学习算法的模型,有望实现多个生物积累参数的同时预测。本研究采用反向传播(back-propagation,BP)神经网络机器学习算法,基于分子Dragon描述符和4种分子指纹,建立了可同时预测化学品鱼体生物富集因子(BCF)和生物放大因子(BMF)的多任务模型,并与单任务模型进行了比较。结果表明,多任务模型的拟合效果、稳健性和预测能力均优于单任务模型。采用Dragon描述符作为输入的多任务模型表现最好,其训练集的决定系数(R^(2))、均方根误差(RMSE)和平均绝对误差(MAE)分别为0.925~0.964、0.168~0.247和0.133;验证集的R^(2)、RMSE和MAE分别为0.771~0.894、0.176~0.213和0.168~0.176;10折交叉验证系数(Q_(cv)^(2))为0.785~0.867。基于验证集与训练集分子间的谷本相似度表征了模型应用域。本研究所建模型可有效填补化学品生物积累性数据,为化学品生物积累性及风险评价提供技术支持。

预测农药植物角质层-水分配系数的LSER模型

植物角质层-水分配系数(Kcw)对评价农药的渗透及残留具有重要意义。通过实验方法难以高效且经济地测定多种农药的Kcw值,因此有必要发展一种快速预测农药Kcw值的模型。作者收集了23种农药在不同植物中的64个log Kcw实测值,构建了预测农药log Kcw值的线性溶解能关系(liner solvation energy relationship,LSER)模型。所建模型具有良好的拟合度(R^2adj,tra=0.79,RMSEtra=0.38)、稳健性(Q^2BOOT=0.78)和预测能力(Q^2ext=0.81)。该模型可用于预测含有-X(Cl,F,I)、>N-C(O)-NH2、-OCH2COOH、-NH-、-NH2、>C=O、-O-C(O)-NH-、-CN、-S-及-S(O)(O)-等官能团的农药的log Kcw值。机理分析结果表明:疏水相互作用(平均相对贡献率为48%)和n/π电子对相互作用(平均相对贡献率9%)对农药进入植物角质层为正贡献,而氢键受体相互作用(平均相对贡献率26%)和极性相互作用(平均相对贡献率17%)对农药进入角质层为负贡献。本研究构建的pp-LFER模型可用于预测新农药的log Kcw值,并且有助于理解农药在植物角质层与水相间分配的相互作用机制。

分子动力学模拟揭示PFAS诱导PPARα激活的分子机制

全/多氟烷基化合物(PFAS)可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)诱导肝毒性,然而PFAS与PPARα相互作用的分子机制尚不清晰。本研究基于高斯加速分子动力学(GaMD)和分子力学-广义波恩表面积法(MM-GBSA),计算了7种传统和新型PFAS与PPARα的结合自由能(ΔG_(bind)),结果发现ΔG_(bind)与PFAS激活PPARα的半数效应浓度的对数值(logEC_(50))之间存在显著的相关性(r=0.82,P<0.05)。此外,氟化碳原子的数量与ΔG_(bind)正相关,且含羧基的PFAS的ΔG_(bind)通常比含磺酸基的PFAS更低。通过分析结构稳定性、氢键分布和配体-残基接触,揭示了PFAS的激活活性与其在PPARα口袋内的结合模式直接相关。活性较强的PFAS,优先结合到由螺旋(H)H3,H7,H11和H12组成的口袋中,与ILE354,HIS440和CYS276等关键残基形成相互作用。结果有助于筛选具有PPARα激活效应的PFAS,支持PFAS类化学品的毒性效应评估。