富马酸丙酚替诺福韦和替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎初治患者的临床效果及应答不佳的处理方案探讨

目的探讨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)和替诺福韦酯(TDF)对初次治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的效果及应答不佳的处理方案。方法回顾性收集163例2018年1月至2022年6月广西医科大学第一附属医院感染性疾病科CHB患者的临床资料,根据服用药物不同分为TDF组(85例)和TAF组(78例)。采用Logistic回归方法分析影响乙型肝炎病毒(HBV)DNA应答的因素,并对基线HBV DNA、基线丙氨酸转氨酶(ALT)、药物、性别、基线乙型肝炎e抗原(HBeAg)进行分层分析。分析治疗48周未获得完全病毒学应答(HBV DNA<20 kIU/L)的CHB患者结局。结果多因素Logistic回归分析表明性别、基线ALT、基线HBV DNA、基线HBeAg是患者获得完全病毒学应答的影响因素,其中女性、基线ALT异常、基线HBV DNA载量低、基线HBeAg阴性患者更容易获得完全病毒学应答(均P<0.05)。治疗48周72.4%(118/163)的患者获得完全病毒学应答,TAF组完全病毒学应答率高于TDF组(P<0.05),基线HBV DNA≤2×10^(5)kIU/L组完全病毒学应答率高于基线HBV DNA>2×10^(5)kIU/L组(P<0.001)。在治疗48周未获得完全病毒学应答的患者中,继续按原方案治疗48周者,78.6%(11/14)获得完全病毒学应答;转换或加用另一种核苷(酸)类抗病毒药治疗48周者,81.0%(17/21)获得完全病毒学应答。结论TDF和TAF均能有效抑制HBV DNA复制,且TAF疗效不劣于TDF;患者HBV DNA水平是发生完全病毒学应答的重要影响因素。对于治疗48周发生应答不佳的患者应及时换药或在联合用药基础上增加剂量,促进患者获得完全病毒学应答及减少耐药的发生。

ESPL 1基因在肝细胞癌组织中的表达及其在预后评估中的作用

目的探讨外纺锤体极样蛋白1(ESPL 1)基因在肝细胞癌(HCC)中的表达及其对临床预后的影响,初步分析ESPL 1变异情况及分子生物学功能。方法从TCGA数据库获得HCC患者ESPL 1表达数据和临床信息,比较癌、癌旁及正常组织中ESPL 1的表达情况。采用Cox回归分析影响HCC患者预后的危险因素,Kaplan-Meier法分析ESPL 1表达水平与HCC患者预后的关系。log rank检验ESPL 1高表达组和低表达组的生存差异。cBioportal在线软件分析ESPL 1突变情况,通过STRING数据库绘制ESPL 1蛋白互作网络,并据此进行GO|KEGG富集分析其分子生物学功能。结果肝癌组织中ESPL 1表达水平高于癌旁及正常组织,分别为0.894±0.643比0.337±0.340、1.908±1.079比0.912±0.770(P<0.05);乙型肝炎相关肝癌ESPL 1水平高于非乙型肝炎相关肝癌,为2.159±1.17比1.747±0.983(P<0.05)。ESPL 1表达水平与性别、年龄、BMI、原发肿瘤分期、AFP水平有关(P<0.05)。原发肿瘤分期、ESPL 1表达水平是HCC患者预后的独立危险因素,ESPL 1表达越高,预后越差(HR=1.72,95%CI:1.21~2.41,P<0.05)。ESPL 1在HCC患者中突变率为1%,突变者预后较差。富集结果显示ESPL 1主要参与细胞周期、有丝分裂、染色体分离等生物学功能。结论ESPL 1在HCC中表达上调,尤其在乙型肝炎相关肝癌中高表达具有特异性。HCC患者ESPL 1高表达及存在ESPL 1突变者预后较差。ESPL 1可作为HCC患者不良预后的潜在标志物。

高病毒载量慢性乙型肝炎孕妇口服核苷(酸)类抗病毒药母婴阻断的有效性和安全性

目的观察高病毒载量慢性乙型肝炎孕妇口服核苷(酸)类抗病毒药母婴阻断的效果和安全性。方法从广西医科大学第一附属医院感染性疾病科慢性HBV感染随访队列中,选取HBV DNA≥1×106拷贝/mL的慢性乙型肝炎孕妇411例,根据孕期有无口服抗病毒药分为阻断组256例、对照组155例,所有婴儿出生后均按标准接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白。分别比较阻断组服药基线、临产前、产后3个月的HBV DNA、ALT、AST水平,比较阻断组和对照组临产前HBV DNA水平和分娩婴儿7月至1岁龄的HBsAg阳性率。结果阻断组孕妇临产前DNA、ALT、AST水平低于服药基线分别为(3.16±1.05)lg拷贝/mL比(7.09±0.77)lg拷贝/mL、(21.90±12.00)U/L比(66.08±89.35)U/L、(29.16±9.16)U/L比(52.12±54.97)U/L,差异均有统计学意义(t=61.287、7.409、5.764,均P<0.01)。阻断组孕妇临产前HBV DNA和婴儿HBsAg阳性率低于对照组(3.16±1.05)lg拷贝/mL比(6.96±0.78)lg拷贝/mL、0.00%比9.68%,差异均有统计学意义(t=38.860,χ^(2)=25.713,均P<0.01)。阻断组和对照组均无围生期不良事件的报告。产后停服抗病毒药的产妇HBV DNA、ALT、AST水平高于产后继续服抗病毒药者分别为(6.70±1.39)lg拷贝/mL比(2.24±0.54)lg拷贝/mL、(54.19±50.00)U/L比(34.62±20.04)U/L、(42.50±28.04)U/L比(33.40±11.66)U/L,差异均有统计学意义(t=33.787、3.985、3.284,均P<0.01)。结论高病毒载量的慢性乙型肝炎孕妇孕期口服核苷(酸)类抗病毒药联合婴儿接种乙肝疫苗和HBIG的“三重阻断”措施、产后患者继续抗病毒治疗,能成功阻断HBV母婴传播,保障孕期、产后母婴安全。

慢性乙型肝炎使用一线核苷(酸)类抗病毒药对肾小球滤过率的影响

目的:探讨丙酚替诺福韦(TAF)、恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)单药治疗慢性乙型肝炎(CHB)对患者肾小球滤过率的影响。方法:将2019年3月至2022年8月在广西医科大学第一附属医院初治的230例CHB患者分为TAF组(74例)、TDF组(81例)和ETV组(75例),分别单用TAF、TDF、ETV治疗。检测治疗前(基线)及治疗第4、第12、第24、第36、第48周时血清肌酐(sCr)浓度,根据肾脏病饮食改良简化公式(MDRD)计算肾小球滤过率估计值(eGFR)。比较3组基线和治疗48周后eGFR变化,采用重复测量方差分析评估组内各时间点eGFR与基线的差值的变化趋势。结果:TAF组与ETV组治疗48周后的eGFR与基线比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),TDF组治疗48周后的eGFR较基线显著下降(P<0.05)。3组治疗后各时间点与基线eGFR的差值的组别和时间点存在交互作用(P<0.05)。TAF组和ETV组内各时间点差值基本上为正值,均于36周—基线最高,总体呈现稳定趋势(P>0.05);TDF组内各时间点差值均为负值,于24周—基线最低,36周—基线时稍有回升,总体呈现下降趋势(P<0.05)。结论:ETV、TAF对CHB患者肾功能影响较小,具有较好的肾脏安全性;随着TDF治疗时间的延长,肾功能受损明显;对于年龄偏大、肾功能较差的患者应慎用或避免使用TDF。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经核苷和核苷酸类药物治疗达标停药后复发的相关因素

目的探讨影响核苷和核苷酸类药物（NAs）治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（CHB）患者达到治疗终点停药后复发的相关因素。方法选取2004年5月-2014年12月于广西医科大学第一附属医院就诊并接受NAs治疗的HBeAg阳性CHB患者60例,达到相关指南治疗停药标准后停药。将性别、年龄、HBV感染家族史、基线HBV DNA载量、基线TBil、基线ALT水平、基线AST水平、病毒学应答时间、HBeAg消失时间、开始用药至发生HBeAg血清学转换时间、HBeAg血清学转换后巩固治疗时间、总疗程、延长疗程、停药时HBsAg水平、药物种类共15个可能影响复发的因素进行单因素、多因素Cox比例风险回归模型分析,累积复发率采用Kaplan-Meier法进行分析。结果 60例患者平均疗程（37.36±12.67）个月,延长疗程7.0（2.0-13.0）个月,48个月的复发率为56.7%。性别、年龄、基线HBV DNA载量、基线TBil、基线ALT水平、基线AST水平、病毒学应答时间、巩固治疗时间、总疗程、延长疗程、药物种类对达标停药后复发无明显影响（P值均〉0.05）。多因素Cox模型分析可以看出,HBV感染家族史[风险比（RR）=1.583,P=0.047）]、HBeAg血清学转换时间（RR=1.205,P=0.015）、停药时HBsAg水平（RR=2.143,P=0.008）是影响停药后复发的独立危险因素。HBeAg血清学转换在12个月以后的复发率高于发生在12个月以内（80.0%vs 48.9%,P〈0.001）。结论HBV感染家族史、HBeAg血清学转换时间晚、停药时HBsAg高水平是导致NAs治疗达标停药后复发的主要危险因素。HBeAg阳性的CHB患者若能获得免疫控制有利于减少NAs停药后的复发。

ALT正常肝组织学轻度异常的慢性乙型肝炎患者经恩替卡韦抗病毒治疗的效果分析

目的对ALT正常肝组织学轻度异常的慢性乙型肝炎患者给予恩替卡韦治疗,探讨其抗病毒治疗的可行性。方法回顾性纳入2008年1月—2018年1月广西医科大学第一附属医院收治的HBV感染者181例。入组患者中基线ALT正常者归入研究组(n=61),基线ALT 1~2×ULN归入对照1组(n=62),基线ALT>2×ULN归入对照2组(n=58),经恩替卡韦抗病毒治疗至少1年,对比3组间临床疗效。采用寿命表法计算病毒学应答、HBeAg血清学应答和病毒学突破的累积进展率以及年发生率。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用SNK法;计数资料多组间比较采用χ^(2)检验。结果181例中男性124例(68.5%),HBeAg阳性80例(44.2%),平均随访时间3.63年。3组病毒学应答年均发生率分别为74.37%、71.89%、74.21%(χ^(2)=2.91,P=0.371),3组病毒学突破年发生率分别为3.48%、5.17%、2.73%(χ^(2)=1.72,P=0.097)。3组HBeAg阳性患者年均阴转率分别为9.79%、37.16%、38.24%(χ^(2)=1.37,P=0.01),3组HBeAg年均转换率分别为9.10%、31.35%、36.74%(χ^(2)=5.61,P=0.021),研究组HBeAg年均阴转率及HBeAg年均转换率均低于对照1组和2组(P值均<0.05)。结论ALT正常的HBV感染者经恩替卡韦抗病毒治疗可以获得理想的病毒学应答,但免疫学应答有待提高。

乙型肝炎后肝硬化患者健康教育效果分析

目的评价强化健康知识教育在核苷类药物在治疗乙型肝炎后肝硬化患者中的应用价值。方法以2014年1月—2015年4月,对照组(n=48)、观察组(n=47)分别给予常规健康教育、强化健康教育,对比治疗前后相关指标。结果观察组患者随访47例、对照组48例;治疗后,观察组CHE、ALB、TBA指标改善优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组与对照组Child--Pugh分级分布差异无统计学意义(P>0.05);初次复查、治疗后观察组健康知识掌握评分高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论强化健康教育有助于增进治疗效果,提高患者知识掌握水平。

恩替卡韦与替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的效果分析

目的探讨恩替卡韦(ETV)与替诺福韦酯(TDF)对于高病毒载量初治患者的疗效及应答不佳的处理方案。方法选取2016年6月—2021年7月广西医科大学第一附属医院感染性疾病科慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗队列中符合入组条件的患者165例。入组患者为基线HBV DNA>6 lg拷贝/mL,使用ETV或TDF满48周的CHB初治患者,并采用荧光定量PCR法检测HBV DNA。统计48周治疗的病毒学应答率;Logistic回归分析影响48周HBV DNA<500拷贝/mL和<100拷贝/mL应答的因素;分层分析比较48周后不同年龄、性别、基线HBV DNA、ALT、一线用药种类、HBeAg状态情况下HBV DNA<500拷贝/mL和<100拷贝/mL的应答率。非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法,多因素分析采用二分类logistic回归模型分析。结果48周治疗后85.5%(141/165)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,66.1%(109/165)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,ETV与TDF两组间疗效差异无统计学意义。多因素logistic回归分析显示,性别、基线HBV DNA、基线ALT、基线HBeAg是获得完全病毒学应答的影响因素(OR值分别为2.793、0.369、4.556、0.120,95%CI分别为1.197~6.517、0.142~0.959、1.770~11.732、0.033~0.429,P值均<0.05)。基线ALT正常(≤40 U/L)的患者,48周治疗后75.6%(34/45)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,53.3%(24/45)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,ETV组与TDF组疗效差异无统计学意义。基线ALT异常(>40 U/L)的患者,48周治疗后89.2%(107/120)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,TDF组高于ETV组(96.1%vs 84.1%,χ^(2)=4.386,P=0.036);70.8%(85/120)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,TDF组与ETV组(78.4%vs 65.2%)相比,差异无统计学意义。基线ALT正常组与异常组年龄≤30岁的患者HBV DNA<100拷贝/mL应答率与年龄>30岁的患者相比(77.8%vs 47.2%,85.2%vs 66.7%),差异均无统计学意义。治疗48周后未获得完全病毒学应答即HBV DNA≥100拷贝/mL的患者,接受原方案延长治疗48周后,87.9%(29/33)的患者获得完全病毒学应答,转换或加用与原方案无交叉耐药位点一线核苷(酸)类似物(NUC)延长治疗48周后100%(9/9)的患者获得完全病毒学应答。结论年龄>30岁患者无论病毒载量高低、ALT是否正常,应及早抗病毒治疗,尤其是有肝硬化或者肝癌家族史患者;年龄≤30岁、ALT正常、病毒载量高的患者,在患者知情同意后可以考虑启动抗病毒治疗。对于治疗48周发生应答不佳的患者应及时转换或加用与原方案无交叉耐药位点的NUC一线药物。

核苷酸类似物初治HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的影响因素分析

目的:探讨核苷酸类似物(NAs)初治的HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换的影响因素。方法:回顾性分析169例初次应用NAs抗病毒治疗至少2年且无病毒学突破的HBeAg阳性患者(中度慢性乙型肝炎患者153例,代偿性肝硬化患者16例),定期随访。应用寿命表法计算累计HBeAg血清学转换率,对影响HBeAg血清学转换的因素进行单因素、多因素Cox比例风险模型和Log-rank分层分析。结果:(1)HBeAg累积血清学转换率随着治疗时间的延长逐渐增高,1年、2年、3年HBeAg血清学累积转换率分别为21.07%、39.92%、54.48%。(2)基线年龄(P=0.005)、ALT(P=0.000)及病毒学应答时间(P=0.038)是影响HBeAg血清学转换的独立因素。(3)Log-rank分析结果:性别、家族史、基线诊断及NAs对HBeAg血清学转换无影响(P>0.05);基线ALT水平越高,越易获得HBeAg血清学转换(P<0.01);随着患者年龄的增加,其获得HBeAg血清学转换的概率越小(P=0.041);较晚获得病毒学应答的患者,其发生HBeAg血清学转换困难、滞后(P<0.01)。结论:延长抗病毒治疗时间有望获得更高的HBeAg血清学转换率,患者的年龄、基线ALT水平及病毒学应答发生的早晚可作为HBeAg血清学转换的预测因素。

慢性乙型肝炎患者核苷酸类似物治疗中动态监测血清乙型肝炎病毒前基因组RNA的临床意义

目的探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者接受核苷(酸)类似物(NAs)治疗期间,在乙型肝炎病毒(HBV)DNA阴转,血清前基因组RNA(pgRNA)的动态变化对疗效评估的临床意义。方法(1)2015年11月至2016年8月62例研究对象均来自广西医科大学第一附属医院感染性疾病科抗病毒治疗的CHB患者队列,接受NAs治疗均获得HBV DNA完全病毒学应答且维持应答时间>3年。(2)采用荧光定量PCR检测基线、HBV DNA首次应答和维持应答1、2、3年各个时间点血清pgRNA载量。(3)分析基线HBV DNA和pgRNA相关性、治疗期间血清pgRNA变化、血清pgRNA累计阴转率以及影响因素;分析观察终点pgRNA阳性率与治疗后各时间点pgRNA水平:EASL停药标准的关系。结果(1)基线HBV DNA和pgRNA呈中度正相关(r=0.789,P<0.01)。(2)治疗期间,血清pgRNA载量逐渐下降(P<0.01);HBV DNA首次应答和维持应答1、2、3年时的血清pgRNA累计阴转率分别为:22.6%(14/62)、37.1%(23/62)、37.1%(23/62)、41.9%(26/62)。(3)治疗期间影响血清pgRNA变化的亚组分析显示:治疗后各时间点pgRNA水平:基线HBV DNA载量>6(lg copies/mL)组高于基线HBV DNA载量≤6(lg copies/mL)组(P=0.001);基线HBeAg阳性组高于基线HBeAg阴性组(P<0.001);HBV DNA病毒学应答时间>6个月高于HBV DNA病毒学应答时间≤6个月组(P=0.003)。(4)观察终点时,达到和未达到欧洲肝脏研究学会(EASL)指南停药标准患者的血清pgRNA阳性率为48.5%对68.9%(P=0.103)。结论(1)CHB患者长期有效NAs治疗,可持续获得血清pgRNA消减;(2)动态定量检测血清pgRNA,有助于判断NAs抗病毒治疗的疗效,尤其在血清HBV DNA不可检测之后肝内共价闭合环状DNA耗竭状态;(3)血清pgRNA可以作为评估安全停药的指标补充。