缩胺硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究

以肼基二硫代甲酸甲酯 ( )与相应的酮或醛反应 ,生成 3-二取代甲撑基二硫代甲酸甲酯 ( ) .化合物 与 N-单取代哌嗪反应 ,制得不同取代基的标题化合物缩胺硫脲 ( ) ,产率 2 7%～ 85 % .产物的结构用 IR,NMR和元素分析证实 ,用磺酰罗丹明 β蛋白染色法 ( SRB法 )和四氮唑盐还原法 ( MTT法 )检验了它们对鼠白血病 ( P-388)和人肺癌 ( A-5 4 9)

1,6-二氢-S-四嗪与异氰酸酯催化重排反应的研究

3,6-二甲基 -1 ,6-二氢 -S-四嗪与异氰酸酯反应 ,在 N′,N -二甲基苯胺催化下生成 N -苯基 -3 ,6-二甲基 -1 ,6-二氢 -S四嗪 -1 -甲酰胺 ,在 4-二甲胺基吡啶 (DMAP)催化则生成一类新化合物 .与 1 4种不同的取代苯基异氰酸酯反应 ,生成 1 4种新化合物 ,产率中等 .化合物 3 i经 X射线单晶衍射分析表明其结构为 N,N′-双(邻甲苯基 ) -3 ,6-二甲基 -1 ,4-二氢 -S-四嗪 -1 ,4-二甲酰胺 ,这表明发生了重排 .据 1 H NMR测定结果 ,对反应机理作了初步讨论 .1

杂环基缩胺硫脲合成及其抗癌活性研究(Ⅰ)——[1-(2-吡啶基)哌嗪-4-基]甲硫酰[1-(2-嘧啶基)乙撑]肼

化合物Ⅰ可通过三步反应来合成。首先由等摩尔的肼、二硫化碳与碘甲烷在氢氧化钾存在下反应生成肼基二硫代甲酸甲酯Ⅱ ,Ⅱ与 2 乙酰嘧啶反应得到中间体Ⅲ ,Ⅲ与 1 (2 吡啶基 )哌嗪反应得到产品Ⅰ ,总收率为 16%。中间体 2 乙酰基嘧啶采用新方法合成。将2 氯嘧啶与略过量的氰化钾在四乙基氯化铵相转移催化剂存在下 ,反应得到 2 7%的 2 氰基嘧啶 ,2 氰基嘧啶与甲基碘化镁反应制得 2 乙酰基嘧啶。化合物Ⅰ的结构经IR、NMR、元素分析证明。该化合物经体外检测 。

N,N(-双(邻甲苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-S-四嗪-1,4-二甲酰胺的晶体结构

邻甲苯基异腈酸酯与3,6-二甲基-1,6-二氢-S-四嗪在催化剂4-二甲胺基吡啶存在下反应，生成标题化合物( C20H22N6O2, Mr = 378.43 )。经X-射线单晶结构分析表明此晶体属单斜晶系，P21/c空间群，a = 11.151(4)，b = 15.318(2)，c = 11.352(2)?，β=103.85(2)°，V = 1882.7? 3，Z = 4，μ= 0.093mm-1，Dc = 1.413g/cm3，F(000) = 800。结果表明，该化合物的两个酰胺基处于S-四嗪环的1,4位，而四嗪环本身呈船式构象。

缩胺硫脲类化合物的合成及其抗癌活性研究

合成了 16个新型缩胺硫脲类化合物。先由硫酸二甲酯、水合肼与二硫化碳反应 ,生成肼基二硫代甲酸甲酯 (Ⅱ ) ,产率为 6 0 %。取代芳香酮、醛与Ⅱ反应 ,制备中间体Ⅲ ,收率 :5 1%～91%。Ⅲ与N 取代哌嗪反应制备目标代合物Ⅰ ,收率 :2 7 3 %～ 85 7%。其结构经IR、1H NMR和元素分析等确证。体外抗癌活性测定表明 ,在适当的取代基匹配下 ,此类化合物有一定的抗癌活性。

一锅法高产率合成α-羰基苯丁酸

用苯丙酸乙酯与草酸二乙酯合成α 羰基苯丁酸。采用一锅法代替文献中的两步反应 ,用稀硫酸代替文献中盐酸 -醋酸混酸水解 ,并用正交设计法对工艺条件进行优化 ,得出最佳工艺条件为 :n(苯丙酸乙酯 )∶n (草酸二乙酯 ) =1 0∶4 0 ,缩合 1 5h ,用w (H2 SO4) =2 0 %的硫酸水解15h ,产品收率由文献值的 5 7 2 %提高到 89%

大环麝香环十六内酯的合成

采用红外光谱分析法,详细研究了温度、催化剂等条件对环己酮与过氧化氢反应生成三聚环己酮过氧化物的影响。在10～35℃范围内,随着反应温度的增高,杂质(二聚环己酮过氧化物)的相对含量呈反S型曲线增加,产率在20℃左右呈现极大值,达89％。用化学分析法研究反应动力学,表明其为二级反应,反应活化能为5.78×10~4焦耳/摩尔。三聚环己酮过氧化物在国产高沸点溶剂中进行热分解,于175±5℃,反应1小时达平衡,环十六内酯产率达25％。

合成药用重酒石酸胆碱

本研究提出一种新的原料路线,即用氯化胆碱与氢氧化钠反应以制备胆碱,然后再与d-型酒石酸反应制得产品。进行了较详细的条件实验和重复实验,产品质量达到药用标准,产率达90％以上。

细胞和模型体系中水的物理状态的研究─—探针分子的大小规则

用同位素示踪法和化学分析法研究探针分子（糖醇和糖）在细胞及模型体系中的浓度与在细胞及模型体系外的浓度之比（q值）。发现在中性牛血红蛋白体系中，q值与探针分子大小无关，在牛血红蛋白的酸性和碱性体系、聚氯乙烯体系及青蛙卵中，q值随探针分子的增大而下降．这一结果支持了细胞中的水呈多层极化的理论。

同系列电子给体与同系列电子受体电荷转移络合作用的研究

用电子吸收光谱法,研究了五个电子受体系列和三个电子给体系列以及非同系列的给、受体共48个化合物间的弱电荷转移络合作用.发现所研究的同系列给体与同一受体作用;或同系列受体与同一给体作用;或同系列给体与同系列受体作用,一般存在着明显的CT络合与表观不络合的现象.通常情况下,同系序数大的化合物呈现表观不络合;有时,同系序数大和小的化合物,即同系物的两头均呈现表观不络合现象.对此种现象用给、受体间前线分子轨道能级关系进行了讨论.

重酒石酸胆碱的合成研究

本研究提出一种新的原料路线,即用氯化胆碱与氢氧化钠反应以制备胆碱,然后再与酒石酸反应制得产品。详细研究了溶剂种类、浓度、配比、加料方式等工艺条件对产品质量和产率的影响,并采用优化条件进行了重复和放大实验。产率达95％以上,d型产品质量达到药用标准。

天然高分子牛血红蛋白对钾离子的吸附研究

用离子选择电极法研究了牛血红蛋白在各种条件下对钾离子的吸附.结果表明,在中性条件下K^+几乎没有被吸附;随着溶液pH的增加和K^+浓度的增加,牛血红蛋白对K^+的吸附量也增加,在一定条件下达到饱和.牛血红蛋白对K^+的吸附呈可逆性,但蛋白质本身结构,当pH由>11调至<8.5后,呈不可逆变化.如溶液中存在Na^+,则K^+的吸附量下降.表明存在竞争吸附.这些实验结果支持了缔合一诱导理论.

酒石酸与胆碱反应机理的研究——一种新的分子复合物

用化学分析法研究酒石酸与胆碱的反应.发现在无水乙醇溶液中反应并非是简单的中和反应,其反应历程与加料次序有关.酒石酸加到胆碱中,则先生成可溶性酒石酸二胆碱盐,然后二盐与过量的酒石酸反应,生成重酒石酸胆碱沉淀.当胆碱加到酒石酸中去时,则先生成酒石酸与重酒石酸胆碱摩尔比为1:1的分子复合物沉淀,而后复合物再与胆碱反应生成重酒石酸胆碱沉淀.此种复合物未见诸于文献.复合物、重酒石酸胆碱盐与酒石酸溶液间存在着固、固、液三相平衡,平衡常数约为0.04.

n-σ型电荷转移络合物电子光谱的结构效应

从结构效应的角度来研究电荷转移络合物的电子吸收光谱,发现n—σ类型的电荷转移络合物其电子吸收光谱的能量与给体中心原子上所联接的基团的诱导效应指数Ⅰ_R,之间,有良好的线性关系。应用文献中的光谱数据,并用蒋一戴公式计算给体中心原子上所联基团的诱导效应指数,研究了9个系列的电荷转移络合物,其电子吸收光谱的能量与诱导效应指数间的相关系数均在0.94以上。

有机化合物折射率的同系递变

应用同系线性规律考察有机化合物折射率的同系递变,发现折射率仅与同系因子成良好的线性关系。这表明折射率不是凝聚型的性质,而是结构型的性质。研究了40个系列化合物折射率的同系递变,其相关系数均在0.98以上。

四嗪二甲酰胺对肺癌细胞株A549的体内外作用

为了观察四嗪二甲酰胺(ZGDHu-1)体外抑制肺癌细胞株A549增殖、诱导细胞凋亡和体内抗肿瘤活性的作用及其机制,将不同浓度的ZGDHu-1与A549细胞在体外培养,用台盼蓝染色、SRB法、5′-溴-2′脱氧尿苷-ELISA法,观察ZGDHu-1对A549细胞增殖的作用;用细胞形态学、DNA凝胶电泳、DNA含量及细胞周期分析、AnnexinV/PI双标记、Hoechst33258荧光染色等技术检测细胞凋亡。腹腔注射ZGDHu-1后观察其对裸鼠移植瘤生长的抑制作用。用RT-PCR和流式细胞术观察A549细胞bcl-2,bax,p53基因和蛋白质的表达改变。结果表明,ZGDHu-1能抑制A549细胞的增殖和活力,呈现作用时间和剂量的依赖关系。A549细胞经ZGDHu-1作用后,大部分细胞阻滞于G2-M期;出现DNA片段化,亚G1峰显著增加,AnnexinV+/PI-表达升高,Hoechst33258荧光染色后出现凋亡细胞的特征性改变等。ZGDHu-1以10,20及40mg.kg-1剂量给裸鼠体内用药14d后,移植瘤生长抑制率分别为43.7%,56.9%和60.0%。A549细胞经ZGDHu-1作用后,bcl-2基因和蛋白有所下调,但主要是上调bax基因和蛋白,导致bax/bcl-2比值明显增高,p53基因和蛋白表达也上调,均呈现剂量依赖性。ZGDHu-1在体内能明显抑制移植瘤的生长,体外通过诱导细胞凋亡抑制A549细胞增殖,其机制可能与上调bax和p53基因的表达有关。

四嗪二甲酰胺抑制肝癌细胞株HepG2增殖并诱导细胞凋亡的研究

目的观察四嗪二甲酰胺(ZGDHu-1)体外抑制肝癌细胞株HepG2增殖并诱导细胞凋亡作用。方法将不同浓度的ZGDHu-1与HepG2细胞在体外培养,用台盼蓝染色、MTT法、5′-溴-2′脱氧尿苷(B rdu)-ELISA法观察ZGDHu-1对HepG2细胞增殖的抑制作用;用细胞形态学、DNA凝胶电泳、DNA含量及细胞周期分析、Annexin-V/PI双标记、Ho-echst33258荧光染色和ELISA法测定DNA片段等技术检测细胞凋亡。结果ZGDHu-1能抑制HepG2细胞增殖和活力,呈现作用时间和剂量的量效关系。HepG2细胞与ZG-DHu-1作用后,大部分细胞阻滞于G2-M期;出现典型的细胞形态改变,DNA片断化,亚G1峰检出并增加,Annexin V+/PI-表达升高,细胞内DNA片段含量增加,Hoechst33258荧光染色后出现凋亡细胞的特征性改变等均证实ZGDHu-1能诱导HepG2细胞凋亡。结论ZGDHu-1能抑制HepG2细胞增殖,并可诱导其细胞凋亡。

四嗪衍生物的合成及其抗癌性能的研究Ⅱ.钯/碳催化氧化合成3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪

研究了合成标题化合物时各种因素对产率的影响，发现用三聚乙醛解聚制备的新鲜乙醛为原料，是至关重要的。乙醛与水合肼反应温度为５～１０℃，六氢四嗪氧化脱氢时间７２ｈ，并以３％Ｐｄ／Ｃ取代ＰｔＯ２作催化剂，产率４０％。

四嗪二甲酰胺体外诱导NB4细胞增殖、凋亡与分化作用的研究

为了观察四嗪二甲酰胺(ZGDHu-1)对白血病细胞株NB4的增殖、分化和凋亡作用,并对其作用机制进行初步探讨。将不同浓度的ZGDHu-1与NB4细胞在体外培养,并以全反式维甲酸作阳性药物对照,观察ZGDHu-1对NB4细胞增殖抑制、凋亡和分化的作用。用流式细胞术检测ZGDHu-1诱导NB4细胞分化和调亡过程中bcl-2和bax的表达变化,以及P38MAPK和STAT3磷酸化水平,同时利用实时荧光PCR定量检测端粒酶hTERT-mRNA表达的变化。结果表明:ZGDHu-1对NB4细胞增殖和活力抑制呈时间和剂量的量效关系,48和72小时的IC50分别为450和200ng/ml。NB4细胞经ZGDHu-1作用后,大部分细胞阻滞于G2-M期,G0/1期细胞减少;细胞出现典型的形态改变,DNA片段化,亚G1峰检出并显著增加,Annexin-V/PI标记升高;Hoechst33258荧光染色后见凋亡细胞的特征性改变,这些均证实ZGDHu-1能诱导NB4细胞凋亡。NB4细胞经2-100ng/mlZGDHu-1作用3天后,细胞部分分化,NBT阳性率增加,细胞表面CD11b、CD13表达增高。ZGDHu-1作用NB4细胞后,bcl-2表达无变化,但bax表达显著增加,bax/bcl-2的比值升高,磷酸化P38MAPK表达增强,而磷酸化STAT3表达无变化,端粒酶hTERT-mRNA的表达随ZGDHu-1作用的浓度增加而显著下调。结论:ZGDHu-1能抑制NB4细胞增殖,诱导细胞分化,促进细胞凋亡,其机制可能与bax表达上调、P38MAPK活化增强和端粒酶逆转录酶受抑有关。

四嗪二甲酰胺诱导白血病细胞株SHI-1凋亡及其分子机制研究

本研究探讨四嗪二甲酰胺(ZGDHu-1)诱导白血病细胞株SHI-1凋亡作用的机制。以不同浓度的ZGDHu-1在体外培养SHI-1细胞,用细胞形态学、DNA凝胶电泳、DNA含量及细胞周期分析、Annexin-V/PI双标记和Ho-echst33258荧光染色等分析细胞凋亡。用Rh123/PI测定线粒体跨膜电位(ΔΨm),用流式细胞术检测ZGDHu-1诱导SHI-1细胞凋亡过程中bcl-2、bax、p53、Fas蛋白和线粒体膜蛋白的表达变化。用RT-PCR观察经ZGDHu-1作用后SHI-1细胞bcl-2、bax、p53基因表达改变;同时利用实时荧光PCR定量检测端粒酶hTERT-mRNA表达的变化。结果表明:ZGDHu-1能诱导SHI-1细胞凋亡,呈作用时间和剂量的量效关系,出现典型的细胞形态改变,DNA片段化,亚G1峰检出并显著增加;Annexin-V/PI和Hoechst33258荧光染色后细胞发生凋亡的特征性改变。SHI-1细胞经不同浓度的ZGDHu-1体外培养后,bcl-2基因和蛋白有所下调,但主要是bax基因和蛋白上调,导致bax/bcl-2比值明显增高,p53基因和蛋白与Fas蛋白表达也上调,均呈剂量依赖性。随ZGDHu-1作用浓度的增加,ΔΨm下降,而线粒体膜蛋白表达显著升高,端粒酶hTERT-mRNA的表达显著下调。结论:ZGDHu-1通过上调p53基因、bax基因和bax/bcl-2比值,使线粒体跨膜电位显著下降的线粒体通路是ZGDHu-1诱导细胞凋亡的途径之一,Fas也参与其中,端粒酶有可能是其抗肿瘤的作用靶点。