自身免疫性疾病研究的新进展——骨桥蛋白在类风湿性关节炎中的病理机制研究

这项研究对类风湿性关节炎的发病机理和免疫调控做了深入探索,在国际上首次阐明了骨桥蛋白在类风湿性关节炎发病中的作用,发现“骨桥蛋白”是引发类风湿性关节炎的顽凶,为治疗类风湿性关节炎找到了新的临床手段和药物靶点。本文介绍了该项成果的研究背景、意义、主要创新点及方法。

滑膜成纤维细胞在关节炎发病中的作用

大量的研究证据显示 ,滑膜成纤维 (synovialfibroblast,SF)是炎症性滑膜炎中组织损伤和基质重塑的直接效应细胞 ;间充质细胞 (mesenchymalcells)以自分泌和旁分泌的机制经细胞因子和趋化因子等效应信号刺激或抑制炎症反应 .滑膜成纤维细胞作为一种重要的间充质细胞是介导关节破坏的主要细胞 (通过分泌金属蛋白酶等途径 ) .有研究显示 ,它们可以通过刺激破骨细胞的生成 (osteoclastogenesis)来促进骨的吸收 .再者 ,它们可以通过释放趋化因子招募白细胞进入关节 ,通过细胞因子刺激血管生成 (angiogenesis) ,在滑膜炎的初始阶段起着重要作用 .滑膜细胞(synoviocyte)通过细胞因子网络在滑膜细胞与白细胞间相互作用及细胞 细胞的接触驱动滑膜细胞的活化 ,对它们精细相互作用的研究将有助于明确引起滑膜炎症的启动和维持 ( perpetuation)的复杂相互作用 .

类风湿性关节炎患者关节滑膜液浸润的T细胞表达特性

目的 :为研究类风湿性关节炎 (RA)患者关节滑膜液浸润的淋巴细胞介导自身免疫病的特性 ,分析了 2 2例RA患者滑膜液中淋巴细胞的免疫表型、对II型胶原的反应频率及IL 10、IL 12的分泌格局。方法 :用流式细胞术分别测定滑膜液和外周血淋巴细胞表型 ,并采用国际标准半有限稀释法分析了关节滑膜液中浸润的淋巴细胞对II型胶原 (CII)的反应频率 ,同时用ELISA方法检测了滑膜液与外周血中IL 10与IL 12含量。结果 :滑膜液中的T淋巴细胞的表型分别为CD4 (39 6 %±10 5 % )和CD8细胞 (36 4 %± 16 4 % ) ,CD4 CD8细胞比值显著低于外周血 ,且同时表达CD16和CD5 6的活化NK细胞占15 5 %± 11 1%。T细胞受体谱取用表明仍以αβTCR为主 (6 9 6 %± 15 7% )。有意义的是 :滑膜液中的T细胞对CII的反应频率为 15 2× 10 - 6 ,远远高于外周血 (4 0× 10 - 6 )。IL 12含量为 (4 19 9± 89 2 )pg ml,IL 10含量为 (187 7± 34 5 )pg ml,与外周血中这 2种细胞因子的含量〔分别为IL 12 :(6 5 32± 34 2 )pg ml和IL 10 :(85± 12 7)pg ml〕比较 ,具有显著的统计学差异。结论 :上述实验结果表明这种具有表达特性的浸润T细胞介导了RA患者关节滑膜组织的免疫损伤。

小鼠胶原诱导性关节炎的研究进展

胶原诱导性关节炎 (collagen inducedarthritis,CIA)是最常用的类风湿性关节炎 (rheumatoidarthritis,RA)的动物模型 .由于其重复性好、易于界定、并被证实对类风湿性关节炎新疗法 (诸如最近发展起来的TNF -α中和治疗方法 )的发展有用而被广泛接受 .胶原诱导性关节炎模型代表了导致关节炎的某些途径 ,较大程度上反映了RA的发生情况 .现在我们正处于认识、理解免疫识别的结构 (例如MHC分子、淋巴细胞受体和Ⅱ型胶原表位 )的时代 .这些环节对疾病的发生、发展都极为重要 .这为对类风湿性关节炎致病机制的理解和胶原诱导性关节炎致病机制的进一步研究提供了有价值的工具 .

IL-21及其在自身免疫病中的研究进展

白介素-21(IL-21)是近年来被发现和关注的一个四螺旋束的细胞因子,主要由活化的CD4^+Th细胞和NKT细胞分泌,与IL-2、IL-4和IL-15具有高度同源性。它的受体属于Ⅰ型细胞因子受体,由α链和γc链组成,广泛分布于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞和角质化细胞等细胞表面,在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用。IL-21具有多效性,在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等一些自身免疫病的发病机制中起着重要的作用。本文就IL-21及其与自身免疫病的关系作一综述。

Th17细胞分化的调节

Th17细胞是一群分泌IL-17的CD4+T细胞,它在分化发育及功能上不同于Th1细胞和Th2细胞。目前认为Th17细胞与自身免疫性疾病的发生发展密切相关,Th17细胞在病灶部位高表达,并与疾病的严重程度相一致。研究发现:CD4+CD25+Treg和Th17细胞的分化均需要TGF-β,并通过IL-6决定两者的分化比例,CD4+CD25+Treg和Th17细胞的动态平衡在机体免疫防御、免疫自稳中起着重要作用;RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子,RORγt的表达依赖于IL-6和TGF-β;IL-23及其受体能上调Th17细胞的表达,而IL-12、IFN-γ、IL-4、T-bet抑制其表达。对Th17细胞的深入研究将有助于我们对自身免疫性疾病发病机制的深入了解。

趋化因子系统与中枢神经系统炎症性疾病

趋化因子(chemokine)及其受体在机体正常和病理状态下对淋巴细胞的迁移起着重要作用。趋化因子在中枢神经系统(central nervous system,CNS)不同部位的不同表达对正常免疫监视和病理免疫效应过程是必需的。CNS炎症过程中,炎性细胞在趋化因子的作用下穿越血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)浸润到病灶部位。因此,对趋化因子及其受体在CNS的深入研究不仅能了解这些疾病的发病机制,也为治疗疾病提供了可靠的药物靶点。

B细胞激活因子研究进展

B细胞激活因子BAFF是新近发现的TNF超家族成员,因其在B细胞发育及自身免疫病中起关键作用而日益受人关注。BAFF对外周B细胞发育及功能十分重要。BAFF信号的缺失导致外周B细胞大量减少,B细胞发育在T1B向T2B转换阶段被阻断。BAFF介导TD及TI抗原诱导的抗体应答。BAFF转基因小鼠发生系统性红斑狼疮样表型。在天然狼疮小鼠及部分红斑狼疮患者血清中可溶性BAFF蛋白水平增高。老年的BAFF转基因小鼠还出现干燥综合征样表型。这些研究结果提示,BAFF是参与某些自身免疫病发病的重要致病因子。

EGCG与Andro对胶原诱导的关节炎的联合治疗作用

采用Ⅱ型胶原诱导小鼠关节炎(collagen induced arthritis,CIA)模型,观察(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)- epigallocatechin-3-gallate.EGCG]与穿心莲内酯(andrographolide,Andro)联合治疗作用并初步探讨其作用机制。研究发现EGCG和Andro联合用药能显著减轻疾病严重程度。体内、体外实验证实联合用药在基因水平及蛋白水平上协同抑制炎性细胞因子IFN-γ、TNF-α的产生;另外,EGCG和Andro联合用药也可明显降低血清中抗Ⅱ型胶原抗体含量。结果表明,EGCG和Andro联合治疗CIA具有明显的疗效,为研发治疗RA的药物提供一条思路。

CD4^+CD25^+调节性T细胞参与肿瘤免疫逃逸的研究进展

CD4^+CD25^+调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)是机体行使负性免疫调节的重要载体,在生理病理的诸多方面都有重要意义。本文旨就其与肿瘤的关联、介导逃逸的机制、细胞来源以及可能的临床运用作一综述。

CD4^+CD25^+Treg在类风湿关节炎中的研究进展

CD4^+CD25^+调节性T细胞(Treg)在维持机体自身耐受和预防自身免疫性疾病方面发挥重要作用,其功能失调在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)发病中同样起重要作用。因此,对CD4^+CD25^+Treg在RA中的深入研究不仅能进一步了解RA的发病机制,也为治疗RA提供了新的途径。

病毒与多发性硬化关系的研究进展

多发性硬化(MS)是一种常见的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘性疾病,其病因目前尚未明确.根据MS的流行病学调查、地理学迹象、对多种病毒的异常免疫反应及相应的病毒感染动物模型,长期以来人们一直推测病毒因素可触发带有易感基因的个体发生MS[1～5].

T细胞接种在自身免疫病中的临床应用

多发性硬化症（MS）是脑组织的自身免疫性疾病。主要病理特征为多发性脑组织炎症和硬化所导致的髓鞘破坏,主要临床表现为中枢神经损伤而引起的瘫痪。专一性识别髓鞘碱性蛋白（MBP）的T细胞在MS发病机理中起着重要作用。在MS病人中,这些T细胞被激活,发生克隆扩增。它们进入中枢神经系统并聚集于脑组织病灶处,对脑组织炎症的诱发和持续起着重要作用。所以,以清除这些MBP专一性T细胞为目标的特异性免疫治疗,可以改善MS的临床症状。我们所进行的第一期临床实验表明,用灭活的MBP自身反应性T细胞接种,可以激发出病人免疫系统中特异性的调节性T细胞网络,这一网络以克隆型特异的方式,清除循环的MBP专一性T细胞,其效应可长期持续。接受疫苗接种的病人,临床发病率、残废计分、脑组织病灶大小等指标皆比对照病人有明显降低。本综述以我们最近关于T细胞接种治疗多发性硬化症为例,讨论T细胞疫苗对自身免疫性疾病的免疫调节作用和治疗性应用的前景。