靶向DNA损伤修复通路的胰腺癌治疗策略

随着新的免疫治疗和靶向治疗的发展,其他肿瘤的预后明显得到改善。但胰腺癌的5年生存率一直维持在10%以下,是极具挑战性的恶性肿瘤,亟待寻找新的治疗策略。DNA损伤修复通路形成复杂的调控网络,其功能缺陷将导致肿瘤的发生,但同时增加对基因毒性药物及放射治疗的敏感性。DNA损伤修复通路的异常与恶性肿瘤的发展和肿瘤的耐药密切相关,而PARP抑制剂在BRCA1/2缺陷肿瘤中的成功应用,极大地促进了针对DNA损伤修复缺陷肿瘤的分子靶向治疗研究。除PARP抑制剂外,针对ATR、CHK1、WEE1、DNA-PK等DNA损伤修复的抑制剂均已进入临床试验。在转移性胰腺导管癌中发现,15%~20%的患者存在DNA损伤修复基因的体细胞突变或种系突变,然而其中的部分突变并不影响基因的功能。DNA损伤修复基因在胰腺癌等肿瘤中频繁发生表观遗传异常改变,深入研究其对DNA修复调控网络的影响,有望获得新的“协同致死”治疗策略。

HOXC12基因甲基化是胰腺癌的潜在诊断和预后标志物

目的在胰腺癌中探讨HOXC12基因的启动子区甲基化状态及其作为诊断和预后标志物的可能性。方法应用半定量RT-PCR和甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR,MSP)技术检测10株胰腺癌细胞系中HOXC12的表达及启动子区甲基化情况,应用MSP在145例胰腺癌组织中检测HOXC12启动子区甲基化情况,并分析HOXC12甲基化与临床病理因素之间的关系。结果HOXC12在SW1990、Panc10.05、AsPC1、MIAPaCa2、PANC1、PATU8988T、Capan1、PANC-28和JF305细胞中缺失表达,其MSP结果为完全甲基化状态,在Panc5.04中表达水平明显降低,MSP结果呈部分甲基化状态。应用5-aza-dc处理细胞后,HOXC12在SW1990、Panc10.05、AsPC1、MIAPaCa2、PANC1、PATU8988T、Capan1、PANC-28和JF305细胞恢复表达,在Panc5.04细胞中表达增加。表明HOXC12基因在胰腺癌中的表达受甲基化调控。在145例原发性胰腺癌组织中,50.34%(73/145)病例发生HOXC12甲基化,甲基化与年龄、性别、饮酒及神经侵犯相关(P均<0.05),与患者的肿瘤大小、淋巴结转移、分化程度等因素无关(P均>0.05)。结论HOXC12基因在胰腺癌组织中频繁发生甲基化,其表达受启动子区甲基化调控,HOXC12甲基化是胰腺癌潜在的诊断和预后标志物。

胰腺囊性瘤的预测和诊治策略

随着人口的老龄化,胰腺癌的发病率呈快速增长趋势,预计到2030年成为第二位的致死性肿瘤。随着影像学检查(CT/MRI)质量的提高,人群中胰腺囊性疾病的发现率也呈直线增加。胰腺囊性疾病可分为非肿瘤性囊性疾病(假性囊肿)和肿瘤性囊性疾病。非肿瘤性囊性疾病占80%,而肿瘤性囊性疾病的发病率随着年龄的增长而增加。本文将对胰腺囊性瘤的发病情况及分类、临床特征、分子标志物、良恶性鉴别、监测和处理策略,以及目前的研究现状进行归纳和讨论,并对不同专家组提出的共识意见进行分析,提出目前面临的挑战性问题及可能的研究方向。

食管癌和胃癌发生机制的再认识及其防治新策略

食管癌和胃癌在西方是少见的肿瘤,而在亚洲是常见的肿瘤。食管癌和胃癌均有明显的地域分布特点,提示其发生与环境关系密切,但其确切病因目前尚不清楚。过去认为亚硝胺是食管癌和胃癌的主要病因之一,但最近的研究给出了否定的答案。尽管食管癌和胃癌均有明显的家族聚集倾向,除了遗传性弥漫性胃癌、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性肠型胃癌外,大量基因组方面的研究并未发现与食管癌和胃癌直接相关的遗传学证据或高频突变位点。表观遗传改变与环境和饮食的关系更为密切,且表观遗传改变在一定条件下可以逆转,基于表观遗传异常的“协同致死”机制是一个崭新的领域。因此,通过深入研究胃癌、食管癌发生发展的表观遗传机制,有望获得新的防治策略。

肿瘤精准治疗新策略——靶向调控DNA损伤修复功能的长链非编码RNA

在过去的10年中,随着高通量测序技术的快速发展,在肿瘤中数以万计的长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)转录子被转录组测序发现。然而,绝大多数lncRNA的全长序列和作用机制尚不清楚,明确这些lncRNA的功能是一项极具挑战性的工作。DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)在肿瘤耐药中的机制,以及利用DDR功能异常的“协同致死”治疗策略已成为目前的研究热点。近年的研究发现,lncRNA通过参与肿瘤相关信号通路的调控而影响肿瘤的发生发展、放化疗和靶向治疗效果。其中,DDR修复机制会直接影响放化疗效果。已有少数研究发现,lncRNA直接或间接参与DDR功能的调控,如何针对lncRNA异常表达导致肿瘤细胞DDR功能缺失发展新的治疗策略,将是极具应用前景的研究方向。

精准医学的新策略--“协同致死”机制及其在胰腺癌中的应用

预计到2030年,胰腺癌将成为全球第2位的致死性肿瘤,随着人口的老龄化,我国的胰腺癌发病率也呈快速增长趋势。胰腺癌被诊断时80%~85%的患者已不能切除或已经转移,其5年生存率低于10%。近年来,尽管发展了一些针对胰腺癌新的治疗策略,但取得的效果非常有限,其治疗仍是一个挑战性的问题。“协同致死”是一个新的治疗策略,它是基于DNA损伤修复通路的一个通路中关键基因的缺失,而针对性的抑制其补偿通路,造成肿瘤细胞的DNA损伤无法修复进入有丝分裂期,通过有丝分裂灾难机制而导致细胞的死亡。DNA损伤修复基因(如BRCA1/2)在胰腺癌中的突变率较低,而且表观遗传异常改变更常见。另外,其他信号通路(如:PI3K、AKT、Wnt、SMAD4)的异常改变也会直接或间接影响DNA损伤修复。基于“协同致死”原理和“BRCAness”效应探索新的治疗策略,将扩展“协同致死”治疗的应用范围。

JAM3基因甲基化是食管鳞状细胞癌潜在的分子标志物

目的研究JAM3基因启动子区在食管癌中的甲基化情况及其表达调控机制,探讨JAM3基因启动子区异常甲基化作为食管鳞状细胞癌的潜在诊断标志物和治疗靶标。方法应用半定量RT-PCR、甲基化特异性PCR等技术对7个食管癌细胞系(KYSE140、KYSE150、KYSE410、KYSE450、COLO680N、KYSE520和TE13)、5例正常食管黏膜组织和83例原发性食管鳞状细胞癌组织进行分析。结果JAM3 mRNA在KYSE520、KYSE140、KYSE450细胞中高表达,这些细胞的JAM3基因启动子区呈非甲基化状态。JAM3 mRNA在KYSE410、COLO680N、TE13、KYSE150细胞中表达缺失,且其基因启动子区在这些细胞中呈完全甲基化。经过5-Aza-dc处理后,JAM3基因在KYSE410、COLO680N、TE13、KYSE150细胞中恢复表达。这些结果表明,JAM3在食管癌细胞中的表达受启动子区甲基化的调控。JAM3基因启动子区在5例正常食管黏膜组织中呈非甲基化状态(0/5),而在原发性食管鳞状细胞癌中其甲基化率为50.6%(42/83),且JAM3甲基化与肿瘤的位置相关(P<0.05)。结论JAM3在食管鳞状细胞癌中频繁发生甲基化,JAM3基因的表达受启动子区甲基化的调控,JAM3基因是潜在的食管癌诊断标志物和治疗靶标。