新型吲唑类Sirtuin 2抑制剂的设计、合成及活性研究

目的设计合成新型吲唑类SIRT2抑制剂并评价其抑制活性,获得吲唑类SIRT2抑制剂的初步构效关系。方法以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,通过合理环合的思路设计一系列新型吲唑类SIRT2潜在抑制剂;通过亲核取代、缩合、还原胺化等反应合成吲唑类小分子目标化合物;采用课题组自主构建的基于荧光多肽底物(P2263)的筛选方法测试所合成的目标化合物在100μmol·L^(-1)和10μmol·L^(-1)浓度下对SIRT2的抑制率。结果与结论共合成17个目标化合物,均对SIRT2有不同程度的抑制作用,其中5个化合物在100μmol·L^(-1)浓度下抑制率大于50%,且化合物S5的抑制活性最佳,在100μmol·L^(-1)和10μmol·L^(-1)浓度下抑制率分别为70%和36%,与课题组早期报道的2-((4,6-嘧啶-2-基)硫)-N-苯乙酰胺类活性化合物(P4)抑制效果相当。本研究为发现新型特异性SIRT2小分子抑制剂提供了更多思路,且为课题组后续开发更高效的SIRT2抑制剂奠定了一定基础。