甲状腺激素水平正常的血糖控制不佳2型糖尿病患者促甲状腺激素水平与代谢相关脂肪性肝病的相关性分析

目的探讨甲状腺激素水平正常的血糖控制不佳2型糖尿病(T2DM)患者促甲状腺激素(TSH)水平与代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的相关性。方法回顾性选取2015年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京安贞医院内分泌代谢科住院的甲状腺激素水平正常的血糖控制不佳T2DM患者425例,根据腹部B超检查结果分为伴MAFLD组(210例)和不伴MAFLD组(215例)。比较各组一般资料及TSH、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素等代谢相关指标的差异。采用Logistic回归方法分析MAFLD发病的相关因素。结果伴MAFLD组体重指数、腰围、舒张压、血尿酸、三酰甘油水平均显著高于不伴MAFLD组,饮酒史比例、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均显著低于不伴MAFLD组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。伴MAFLD组的TSH水平显著高于不伴MAFLD组,差异有统计学意义[1.8(1.2,2.6)mIU/L比1.5(1.1,2.1)mIU/L](Z=-3.25,P<0.01)。体重指数、TSH(比值比=1.292,95%置信区间:1.013~1.647)是甲状腺激素水平正常血糖控制不佳T2DM患者MAFLD发病的独立危险因素,HDL-C为独立保护因素(均P<0.05)。结论在甲状腺激素水平正常的T2DM患者中,TSH水平与MAFLD的发病风险呈正相关,应重视对该类患者TSH水平的检测,及早防治MAFLD。

尿微量白蛋白/尿肌酐比值正常2型糖尿病患者肾功能减退与血同型半胱氨酸水平的关系

目的探讨尿微量白蛋白/尿肌酐比值(ACR)正常的2型糖尿病患者肾功能减退与血同型半胱氨酸(Hcy)水平的相关性。方法回顾性分析2015年1-12月首都医科大学附属北京安贞医院内分泌代谢科收治的343例ACR正常的2型糖尿病患者的临床资料。用慢性肾脏病(CKD)流行病合作组公式计算估算肾小球滤过率(eGFR),将eGFR≥90ml/(min·1.73 m^2)者划为肾功能正常组(CKD1期),eGFR60～89ml/(min·1.73 m^2)者为早期肾损伤组(CKD2期),比较2组Hcy及相关临床指标差异。采用二分类Logistic回归分析法分析相关指标与患者肾功能减退的相关性。结果早期肾损伤组患者血Hcy水平高于肾功能正常组患者[(15±6)μmol/L比(12±6)μmol/L],差异有统计学意义(P<0.01)。早期肾损伤组高Hcy血症患病率为37.1%(39/105),高于肾功能正常组的17.2%(41/238)(P<0.05)。另外早期肾损伤组患者年龄、腹围大于,男性、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死病史比例、收缩压、空腹胰岛素、血尿酸水平高于,糖尿病病程长于肾功能正常组;而舒张压、三酰甘油水平低于肾功能正常组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。二分类Logistic回归分析结果表明,高Hcy组发生肾功能减退的风险为血Hcy正常组的2.342倍(95%置信区间:1.276～4.297,P=0.006)。结论正常ACR的2型糖尿病患者中高Hcy血症的患病率较高,并且高Hcy血症是早期肾功能减退的独立危险因素。

糖尿病冠心病患者血管重建后死因与血糖控制因素

糖尿病致死的主要病因是心血管疾病，约70％～80％的糖尿病患者死于心血管疾病，糖尿病合并冠心病患者不论是经皮冠状动脉腔内成形术（PCI）还是冠脉旁路移植术（CABG），其死亡率或主要不良心脏事件均比非糖尿病患者高。血糖作为糖尿病特征性代谢异常，其影响作用有多大．应从动脉硬化危险因素防治的角度客观评估、定位。大量前瞻性和流行病学研究提示降低HbA1c可降低糖尿病并发症发生和进展的危险。2009年美国内分泌医师协会（AACE）推荐危重患者如果进行胰岛素治疗．餐前血糖应〈7．8mmol/L，且随机血糖〈100mmol／L．同时必须避免发生低血糖。《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标专家共识》推荐已患有心血管疾病（CVD）或cVD极高危患者HbA1c≤75％。对于糖尿病合并冠心病非危重患者而言．血运重建术后应尽量使血糖达标，但对于高龄、糖尿病病史较长、心血管整体危险水平较高、具有严重低血糖事件史、预期寿命较短以及并存多种疾病的患者，HbA1c〈7．O％目标值需要考虑到低血糖发生危险性增加的危害。

蛋白激酶SGK-1在高血压性心脏纤维化中的表达及影响

目的:探讨血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶-1(SGK1)在血管紧张素Ⅱ(AngiotensionⅡ,AngⅡ)所诱导高血压性心脏纤维化中的表达及作用。方法:40只雄性C57BL/6小鼠随机分为0.9%氯化钠组和AngⅡ组,每组20只。采用植入式胶囊渗透压泵对小鼠分别灌注0.9%氯化钠和AngⅡ,于第7天时采用鼠尾套法检测小鼠尾动脉血压处死并取其心脏进行组织切片,行HE染色观察心脏组织炎症细胞浸润、Masson染色观察胶原沉积、免疫组织化学染色检测巨噬细胞(Mac-2)及炎症细胞因子[诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白介素1β(IL-1β)、精氨酸酶1(Arg1)]和促纤维化的因子[转化生长因子β(TGF-β)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)]的表达;Real-time PCR检测SGK1 mRNA表达;Westernblot检测SGK1蛋白水平的表达和活化。结果:与0.9%氯化钠组相比,AngⅡ组灌注7 d时血压显著升高(P<0.01);巨噬细胞Mac2浸润增加、胶原沉积增多、促炎因子(iNOS、IL-1β、Arg1)及促纤维化因子(TGF-β、α-SMA)的表达水平均显著升高(均为P<0.05);Real-time PCR结果显示AngⅡ灌注明显上调SGK1 mRNA表达(P<0.05);Western blot结果显示AngⅡ灌注增加SGK1磷酸化水平(P<0.05)。结论:在高血压性心脏纤维化疾病进程中,炎症反应增加并且SGK1表达明显上调及活性增强,提示SGK1可能是高血压导致心脏纤维化的关键信号分子,并且SGK1可能通过调节炎症反应促进心脏纤维化的进展。

小鼠结直肠癌肝转移模型的建立及其炎症微环境分析

背景与目的:肝转移是结直肠癌死亡率上升的主要原因,建立稳定而模拟性好的结直肠癌肝转移模型,对研究其发病机制及转移特性意义重大。本研究以建立小鼠结直肠癌肝转移模型为基础,对肿瘤微环境进行分析,旨在探索炎症微环境在肿瘤发生、发展与转移中的作用。方法:应用保脾法通过脾脏原位注射SL4细胞建立模型,显微镜下观察肝脾组织病理形态学改变;用流式细胞术分析外周血和脾脏免疫表型及肿瘤炎症微环境变化。结果:造模成功率100%;显微镜下模型组肝脾组织有大量肿瘤细胞浸润,炎症细胞增多。流式细胞术分析显示,模型组外周血B淋巴细胞(CD3-B220+)减少,由62.6%降至30.2%,脾脏B细胞(CD3-B220+)增多,由33.6%升至42.4%,提示B细胞从外周血动员到脾脏以产生抗肿瘤抗体;模型组外周血单核粒细胞(Gr1+CD11b+)增多,由9.6%升至54.1%,在体内循环和炎症微环境作用下,转化为肿瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞TAM(Gr1+F4/80+),表达量49.5%,提示TAM可能对肿瘤生长和转移起关键作用。结论:采用保脾法经脾脏原位注射SL4细胞建立的小鼠结直肠癌肝转移模型可成为研究肿瘤转移的理想模型,为探索结直肠癌肝转移机制及炎症微环境对肿瘤生长和转移的影响奠定基础。

巨噬细胞对血管紧张素Ⅱ作用下三维共培养体系中心脏成纤维细胞转分化的影响

目的:探讨血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ,AngⅡ)作用下,细胞三维共培养体系中巨噬细胞对心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)表型转化的影响。为观察细胞之间的相互作用,探讨高血压导致心脏纤维化的分子机制及防治策略提供了新思路。方法:分离、培养原代小鼠骨髓巨噬细胞及乳鼠CFs,建立巨噬细胞和CFs多肽纳米凝胶三维共培养体系。实验分为CFs组,巨噬细胞与CFs共培养组,CFs+AngⅡ处理组,巨噬细胞与CFs共培养+AngⅡ处理组。通过免疫荧光染色鉴定培养的巨噬细胞(巨噬细胞标志物F4/80)及成纤维细胞(波形蛋白Vimentin);采用倒置相差显微镜观察三维培养细胞形态;免疫荧光染色检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达;实时定量PCR检测α-SMA、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)及促纤维化因子[转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)]的表达。结果:在无AngⅡ作用下,巨噬细胞与CFs共培养组与单独培养的CFs组比较,α-SMA mRNA和蛋白表达,并且CollagenⅠ、TGF-β和CTGF mRNA的水平差异无统计学意义。巨噬细胞与CFs共培养组经AngⅡ处理后,可明显诱导α-SMA mRNA和蛋白高表达,并且上调CollagenⅠ、TGF-β和CTGF mRNA的水平。结论:在AngⅡ作用下,三维培养体系中巨噬细胞可促进CFs向肌成纤维细胞表型转化,提示巨噬细胞在AngⅡ导致心脏纤维化的病理过程中发挥关键作用。

昌都盆地古近系贡觉组物源及其沉积环境

为了研究昌都盆地古近系构造背景和沉积环境演化规律及其资源响应,采集12件昌都盆地贡觉组细碎屑岩样品,通过电子显微镜、XRF和等离子质谱分析(ICP-MS)以及野外沉积特征观察等方法进行系统研究。研究结果显示:盆地贡觉组以红色泥岩和砂岩为主,含纤维状石膏,发育交错层理,可见波痕构造和球状风化,揭示其气候以干旱氧化环境为主;镜下观察石英颗粒磨圆和分选性差,说明以近源沉积为主;主微量元素的岩性和构造图解显示样品主要落入长石砂岩和石英质砂屑砂岩区域以及岛弧环境;微量元素特征指示贡觉组一段和二段以半咸水—咸水的氧化环境为主,气候湿润,而第三段以咸水的强氧化环境为主,气候干热。上述特征表明贡觉组细碎屑岩主要是江达—阿中岛弧花岗岩体风化的产物,其环境演化可划分为两个阶段,第一阶段以贡觉组一段和二段的沉积环境变化为主,第二阶段以贡觉组第三段的沉积环境变化为主;进一步表明新特提斯闭合后,印度板块向欧亚板块俯冲,导致江达—阿中地区变形隆升更为强烈,类乌齐地区变形隆升相对弱,对油气资源的保存起着破坏作用。

Akt1在高血压心肌纤维化中的作用及其机制

目的观察Akt1在高血压心肌纤维化中的作用,并探讨其对心脏成纤维细胞转分化的影响。方法 34只8周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组和高血压组,采用植入式胶囊渗透压泵分别灌注生理盐水和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),于第7天时采用鼠尾套法检测小鼠尾动脉血压、超声检测心脏结构及功能;处死并取其心脏进行组织切片,行Masson染色观察胶原沉积;流式细胞学方法检测心脏中巨噬细胞浸润;免疫组织化学染色检测炎症细胞因子[诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]和促纤维化因子[转化生长因子β(TGF-β)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)]表达;实时定量PCR检测Akt1及α-SMAmRNA水平;Westernblot检测α-SMA蛋白表达以及Akt1蛋白表达和激活。体外分离原代骨髓巨噬细胞进行Akt1siRNA及ControlsiRNA干扰后与乳鼠心肌成纤维细胞(CFs)共培养,观察促纤维化因子mRNA和蛋白的表达。结果与对照组比较,高血压组在AngⅡ灌注7d时血压升高[(147.1±1.0)比(104.6±2.1)mmHg,P<0.01],射血分数和短轴缩短率均升高(P<0.05);胶原沉积明显增加[(2.06±0.18)%比(0.35±0.04)%,P<0.01];心脏组织中巨噬细胞浸润增加[(1.75±0.15)%比(0.44±0.07)%,P<0.01],促炎因子(iNOS、IL-1β、TNF-α)及促纤维化因子(TGF-β、α-SMA)表达升高(均P<0.01)。高血压组Akt1及α-SMAmRNA表达上调(P<0.01),Akt1磷酸化水平上调(P<0.01),同时α-SMA蛋白表达明显上调(P<0.05)。体外实验,与单独CFs组相比,CFs与转染ControlsiRNA巨噬细胞共培养组促纤维化因子(α-SMA、TGF-β、Ⅰ型胶原)mRNA表达升高(P<0.05或P<0.01),α-SMA蛋白表达明显上调(P<0.01),而CFs与转染Akt1siRNA巨噬细胞共培养组上述促纤维化因子mRNA表达降低(P<0.05或P<0.01),α-SMA蛋白表达下降(P<0.05)。结论在高血压心脏纤维化疾病早期,心脏组织Akt1活性增加,可能通过促进炎症反应,介导巨噬细胞作用下的成纤维细胞转分化,进而促进高血压导致的心肌纤维化。

糖毒性与胰岛素抵抗及其临床处理

1葡萄糖毒性 高血糖毒性作用通常是指长期高血糖对全身各组织的不良影响，从而导致一系列的并发症。高血糖对胰岛细胞的毒性作用曾受到高度关注，也是高血糖水平与细胞水平损害间联系的研究热点。B细胞分泌调控的主要生理决定因素是血糖浓度，胰岛β细胞对葡萄糖变化产生应答呈“类S型”关系，

熊胆粉联合环磷酰胺用药通过调控肿瘤微环境抑制结直肠癌肝转移作用的研究

目的:探讨熊胆粉联合环磷酰胺(cyclophosphamide,cytoxan,CTX)用药通过调节肿瘤炎症微环境对小鼠结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)肝转移模型的增免抑瘤抗转移作用。方法:脾脏原位注射SL4细胞制作小鼠CRC肝转移模型。随机分5组:模型组、CTX组(80mg·kg-1)和CTX联合熊胆粉高、中、低剂量组(300,150,75mg·kg-1)。术后口服灌胃给药12d,于第13天取材,解剖肝脾称重,HE染色,免疫荧光分析;外周血、脾和肝转移瘤进行流式细胞免疫表型分析。结果:CTX组及CTX联合熊胆粉各组肝脾质量明显低于模型组(P<0.05);HE染色和免疫荧光分析表明,正常组织中淋巴细胞浸润较多,肿瘤组织周围有以巨噬细胞为主的大量炎细胞浸润;流式细胞检测结果表明:外周血中,联合治疗组与CTX组相比,T淋巴细胞显著升高(P<0.05),CD4/CD8增加;脾细胞悬液中,联合治疗组与CTX组比较,淋巴细胞总数增加,以B细胞增加较为显著(P<0.05),CD11b,F4/80细胞明显降低(P<0.05);肝转移瘤中,联合治疗后比单独CTX治疗单核巨噬细胞下降(P<0.05)。结论:熊胆粉联合CTX治疗不仅能保肝增免,还可通过调节肿瘤微环境,减少对单核巨噬细胞等的募集起到抗炎进而抗肿瘤转移作用,其中熊胆粉低剂量与CTX联合用药组降低炎症细胞浸润的作用最为显著。

合并冠心病患者的糖尿病性视网膜病变危险因素分析

目的分析合并冠心病患者的糖尿病性视网膜病变的危险因素。方法入选2013年至2015年北京安贞医院住院2型糖尿病患者353例,其中合并冠心病96例(27%)、糖尿病性视网膜病变156例(44%)。冠心病诊断根据冠状动脉血管造影检查。糖尿病视网膜病变经眼科检查诊断。通过组间对比分析糖尿病视网膜病变患者的临床特点。结果糖尿病性视网膜病变与无该病变患者相比,糖尿病病程[15(10,20)年和8(4,13)年,P<0.001]和尿白蛋白/肌酐比值[12.1(3.2,71.9)mg/g和4.8(2.2,3.5)mg/g,P<0.001]的差异均有统计学意义。经Logistic回归分析,糖尿病病程(OR=1.107,95%CI:1.063~1.153,P<0.001)、尿白蛋白/肌酐比值(OR=1.003,95%CI:1.001~1.006,P=0.009)是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。ROC曲线分析,糖尿病病程>9.5年或尿白蛋白/肌酐比值>7.1与糖尿病视网膜病变显著相关。然而,在冠心病患者中的糖尿病视网膜病变与无该病变者相比,糖尿病病程[15(10,20)比10(6,15),P=0.002]、高血压病患病率(88.1%和67.6%,P=0.014)的差异均有显著性。高血压病史(OR=4.049,95%CI:1.099~14.925,P=0.036)和糖尿病病程(OR=1.159,95%CI:1.044~1.287,P=0.005)是糖尿病视网膜病变的独立危险因素,糖尿病病程>11.5年或高血压病史与糖尿病性视网膜病变显著相关。结论合并冠心病的糖尿病患者高血压病史和糖尿病病程长与糖尿病性视网膜病变风险增加显著相关。