HINT1基因变异致常染色体隐性遗传轴索型神经病伴神经性肌强直藏族家系及文献复习

目的分析HINT1基因变异致常染色体隐性遗传轴索型神经病伴神经性肌强直(ARAN-NM)的特点。方法回顾性病例总结。分析2023年8月在北京大学第一医院儿科确诊为ARAN-NM的2例藏族兄妹的临床资料。检索各个数据库收录的相关中国病例的文献并进行分析。结果先证者及其兄分别为13岁和19岁,均于11岁出现步态异常,其后出现足内翻及跛行、拇指力弱,先证者合并神经性肌强直。查体先证者及其兄均四肢肌力下降,拇指和下肢远端为著,先证者下肢远端肌肉萎缩,先证者兄双手肌肉萎缩,二人双足均马蹄内翻畸形。先证者肌电图(EMG)检查示周围神经病损(运动和感觉纤维轴索受累,远端受累为重)和肌强直电位。家系全外显子组测序检测到二人HINT1基因纯合致病性变异[c.169A>G(p.K57E)],确诊ARAN-NM。先证者口服卡马西平后神经性肌强直症状缓解,麻木、无力症状明显改善。先证者和其兄行骨科手术治疗和康复治疗后足部畸形及步态明显改善。检索到符合条件的中文文献2篇(2例),英文文献4篇(8例)。加上本例先证者及其兄共12例,10例有临床资料,起病年龄为2~16岁(1例未知),诊断年龄为13~33岁,9例有肌无力,肌无力以远端为著,8例伴神经性肌强直,9例出现肌肉萎缩,7例合并足畸形,2例合并感觉障碍,9例检测肌酸激酶的患者均有升高,EMG均提示神经源性损伤,6例可见神经性肌强直放电,3例接受卡马西平治疗,部分症状缓解。12例均有遗传学资料,均为错义突变/无义突变,高频变异为c.112T>C(p.C38R)。结论ARAN-NM是由HINT1基因变异引起的常染色体隐性遗传性罕见神经肌肉病,临床表现无民族差异,主要为肢体远端无力伴神经性肌强直,卡马西平可缓解部分症状,骨科矫形治疗可改善足部畸形和步态。

同患两种罕见遗传病患儿9例的临床与遗传学特点

目的:分析同患两种罕见遗传病患儿的临床特征。方法:回顾性分析2021年1月至2022年2月北京大学第一医院确诊的同患两种罕见遗传病的患儿病例资料,总结其临床及遗传学特征。结果:9例患儿中男6例、女3例,末次就诊或随访年龄为5.0(2.7,6.8)岁,主要临床表现包括运动发育落后、智力发育落后、表观畸形、骨骼异常等。例1~4均为男性,表现为步态异常、跑跳差,血清肌酸激酶明显增高,遗传学分析证实为DMD基因致病性变异所致的Duchenne型或Becker型肌营养不良,同患另1种遗传病,分别为原发性肥大性骨关节病、脊髓性肌萎缩症、脆性X综合征、脑海绵状血管瘤3型。例5~9分别为COL9A1基因相关多发性骨骺发育不良6型和NF1基因相关神经纤维瘤病Ⅰ型,COL6A3基因相关Bethlem肌病和WNT1基因相关成骨不全症ⅩⅤ型,Turner综合征(45,X0/46,XX嵌合体)和TH基因相关Segawa综合征,22q11.2微重复综合征和DYNC1H1基因相关常染色体显性遗传下肢受累脊髓性肌萎缩症1型,ANKRD11基因相关KBG综合征与IRF2BPL基因相关神经发育障碍伴倒退、运动异常、语言丧失和癫痫。Duchenne型肌营养不良最多见,6种常染色体显性遗传病为新生杂合致病性变异所致。结论:存在两种罕见遗传病的患儿临床表型复杂,当患儿临床特征及病情变化不能用一种罕见遗传病解释时,需考虑可能同时存在其他罕见遗传病,并注意新生致病性变异所致的常染色体显性遗传病。基于核心家系的全外显子组测序联合多种分子遗传学检测有助于遗传病的精准诊断。

DYNC1H1基因相关下肢明显型脊髓性肌萎缩症1型患儿4例分析

目的探讨细胞质动力蛋白1重链1(DYNC1H1)基因相关下肢明显型脊髓性肌萎缩症(SMALED)1型患儿的临床特征及基因变异特点。方法收集2018年12月至2021年5月北京大学第一医院收治的经基因检测发现DYNC1H1基因致病性变异的4例SMALED1型患儿病例资料,均除外已知与运动发育落后相关的其他基因变异,回顾性分析临床表现和基因型特点。结果 4例患儿中男3例、女1例,起病年龄分别为1岁、1日龄、1日龄和4月龄,确诊年龄分别为4岁10月龄、9月龄、5岁9月龄和3岁1月龄。临床表现均存在下肢为主的肌无力、肌萎缩,2例合并足畸形,1例合并早期非进展性关节挛缩,1例合并髋关节脱位,1例合并智力障碍。4例患儿均发现DYNC1H1基因新生杂合错义变异,根据美国医学遗传学与基因组学学会评级为可能致病和致病性变异,其中p.R598C、p.P776L、p.Y1109D变异已报道,p.I1086R变异尚未见文献报道。结论对于婴儿期出现不明原因下肢肌无力、肌萎缩、关节挛缩及足畸形、上肢运动能力保留、伴或不伴智力障碍,运动能力缓慢进展者,需考虑SMALED1型可能,必要时完善DYNC1H1基因检测。

先天性肌营养不良的临床表现和产前诊断

目的对确诊的22例先天性肌营养不良（congenitalmusculardystrophy，CMD）患儿进行临床特点总结，对先证者家庭进行遗传咨询，并对其23例再次妊娠的胎儿进行产前诊断。方法分析2006年10月至2016年3月北京大学第一医院就诊的22例CMD患儿的病例资料。签署知情同意后，采集其中12例孕11～13周胎儿绒毛组织，及11例孕18~22周胎儿的羊水，提取基因组DNA，进行产前诊断。采用聚合酶链反应基因测序方法和多重连接探针扩增技术进行相关基因突变检测。采用短串联重复序列连锁分析鉴别是否有母血污染和胎儿生物学父母。结果（1）确诊的22例先证者中，13例为先天性肌营养不良1A型，均为三4俐2复合杂合突变。13例中，4例为野生型，7例为杂合子，2例携带与先证者相同复合杂合突变。（2）3例LMNA相关先天性肌营养不良先证者，均为LMNA新生突变，其中2例胎儿为野生型；1例胎儿携带与先证者相同致病突变，其母亲为突变嵌合体。（3）1例Ullrich先天性肌营养不良，为COL6A2复合杂合突变，胎儿为野生型。（4）5例d一抗肌萎缩相关糖蛋白病，其中2例为肌一眼一脑病，为POMGnT1复合杂合突变，2例胎儿均为杂合子；1例为先天性肌营养不良IC型，为FKRP复合杂合突变，胎儿携带相同致病突变；1例为POMGnT1相关先天性肌营养不良伴智力障碍（congenitalmusculardystrophywithmentalretardation，CMD—MR），为POMGnT1复合杂合突变，胎儿携带相同致病突变；1例为POMT1相关CMD—MR，为POMT1复合杂合突变，第1次产前诊断提示胎儿携带与先证者相同复合杂合致病突变，第2次产前诊断胎儿为杂合子。结论目前CMD尚无有效的治疗方法，需要对确诊的先证者家庭提供准确遗传咨询并进行有效的产前诊断，以期终止遗传链。

SEPN1基因突变致先天性肌营养不良伴早期脊柱强直的临床特点及基因突变分析

目的分析先天性肌营养不良伴早期脊柱强直（RSMD1）患儿的临床特征，并行致病基因突变研究。方法收集2例RSMD1患儿临床资料，对患儿进行肌肉活检；提取外周血基因组DNA，利用外显子靶向捕获结合二代测序技术对先证者进行遗传性肌病相关致病基因突变检测，确定基因突变的类型。结果2例患儿起病隐匿，进展缓慢，自幼运动发育落后，肌无力，肌张力减低，肌病面容，均可独立行走，跑跳慢。例1，女，4岁，竖头不稳，漏斗胸，脊柱前凸，反复肺部感染，血清肌酸激酶（CK）轻度升高，肌肉MRI提示肌肉弥散受损，肌肉活检未见显著病理改变，基因检测发现SEPN1复合杂合突变c.7_8insGGGCC（p.Arg5Glyfs）和c.1167delC（p.His389fs）。例2，男，13岁，脊柱侧弯，存在睡眠呼吸障碍，血清CK正常，肌肉活检提示慢性肌肉病样病理改变。发现SEPN1复合杂合突变c.233delC（p.Ser78fs）和c.1384T〉C（p.Sec462Arg）。2例患儿的突变分别来自其父母，均为未报道过的新突变。结论通过分子遗传学分析，确诊2例SEPN1突变导致的RSMD1，为这些家庭的遗传咨询提供了可能。对早期肌无力尤其是颈轴肌无力和肌张力低下，脊柱强直、脊柱前侧凸伴严重呼吸功能不全，而四肢关节挛缩不明显的患者，应分析SEPN1基因。基因检测是确诊RSMD1最可靠的方法。

FHL1基因变异致儿童还原体肌病一例

患儿女,9岁,因“肢体无力2年3个月余,加重7个月”就诊.临床表现为逐渐进展的不对称性肌无力,病初因存在部分类似肌炎的表现而误诊为炎症性肌病,后根据免疫治疗反应欠佳考虑为遗传性肌病.基因检测发现FHL1基因c.311G>A,p.C104T,为已知杂合新生致病性变异,进一步对肌肉组织行甲萘醌-硝基四氮唑盐染色,发现胞质内蓝紫色包涵体,最终确诊还原体肌病.

姐弟共患Cockayne综合征一家系临床特征及基因突变研究

目的分析并确立1个Cockayne综合征（cs）家系的临床、影像学及遗传学特征，以提高对该病的认识。方法收集1对共患cs的同胞姐弟及其父母的临床资料，总结临床和影像学特征。提取患儿及其父母外周血DNA，应用目标序列捕获和第二代测序技术及Sanger测序对该家系患儿及其父母进行遗传学分析，寻找致病性变异，并对目标基因的6个标签单核苷酸多态性进行基因型分析及单体型分析。结果先证者，女，2岁11个月，因“反复皮疹、智力运动发育落后”就诊。就诊时身高85cm，体质量10．5kg，头围43cm，身高、体质量增长缓慢。1岁独坐，1岁10个月独走，1岁2个月说简单话，智力运动发育落后。查体面部蝶形红斑，面颊部皮肤脱屑伴色素沉着，光敏性皮肤损害。宽基底步态，步态不稳，持物手抖。眼科检查示双眼视网膜色素变性。脑干听觉诱发电位示双耳听通路脑干上段轻度传导延迟。肌电图及神经传导速度检查提示神经性损害。头颅磁共振成像检查提示双侧脑室旁白质异常信号，大枕大池。先证者胞弟，1岁1个月，症状同其姐。目标序列捕获测序并经Sanger测序验证提示，该家系中2例患儿均存在切除修复交叉互补8（ERCC8）基因c．843＋2T〉C和c．394_398del、P．Leul32AsnfsTer6复合杂合变异，变异分别遗传自患儿母亲和父亲。结论同胞两姐弟具有典型的cs临床表现并携带ERCC8基因复合杂合致病性变异。为证明ERCC8c．394398del突变可能是中国人群的始祖突变提供了新的证据。

肌营养不良患儿的多导睡眠监测的特征

目的分析肌营养不良(MD)患儿夜间多导睡眠监测(PSG)的表现及特征,为适时的呼吸支持提供依据。方法回顾性分析2017年1月至2018年12月在北京大学第一医院神经肌肉病多学科联合门诊就诊,经临床、肌电图、基因或病理确诊的MD且进行了整夜PSG监测患儿的资料。分析其PSG监测特征。结果总计入组10例MD患儿,其中男7例,女3例,行PSG监测时年龄(9.40±3.13)岁,均经临床、病理和基因检测确诊为MD。MD患儿在快速眼球运动(REM)睡眠期的呼吸暂停低通气指数(AHI)较非快速眼球运动(NREM)睡眠期呈增高趋势。在呼吸事件方面,MD患儿可表现阻塞性呼吸暂停、中枢型呼吸暂停、混合型呼吸暂停和低通气事件,其中低通气指数(HI)最高,混合型呼吸暂停指数(MSAI)最低,HI显著高于MSAI(P<0.05)。REM睡眠期的中枢型呼吸暂停不排除膈肌性呼吸事件的可能。在睡眠结构方面,PSG显示MD患儿REM睡眠时间减少。结论MD患儿的早期睡眠呼吸紊乱,表现为以低通气事件为主,呼吸紊乱最早出现于REM睡眠期,REM期的呼吸紊乱指数可作为MD患儿呼吸肌受累的早期参考指标。

LMNA基因相关肌营养不良研究进展

LMNA基因相关肌营养不良(MD)是由于LMNA基因变异所致的MD,临床表现为轻重程度不等的肌无力和肌萎缩、关节脊柱畸形、心脏受累等。根据临床特点及病情轻重程度将LMNA基因相关MD分为3种表型。LMNA基因相关MD的具体发病机制尚未完全阐明,近期相关的治疗研究取得了较大突破。本综述主要总结LMNA基因相关MD的临床特点、发病机制及诊断治疗等方面的研究进展。

先天性肌营养不良的大腿骨骼肌磁共振成像表现与临床关系初步研究

目的 总结先天性肌营养不良（CMD）常见亚型的临床表现和大腿肌肉磁共振成像（MRI）特点,探讨骨骼肌MRI在肌病诊断中的意义.方法 选择2013年4月至2015年11月在北京大学第一医院儿科就诊,经基因检测确诊为CMD的8例患儿为研究对象,描述性分析其临床及双侧大腿肌肉MRI特点.结果 8例患儿中男4例,女4例,检查时中位年龄2.2（0.9-4.8）岁.其中被诊断为CMD伴远端关节松弛症2例,CMD伴早期脊柱强直1例、LMNA相关CMD1例、CMD1C型1例,层黏连蛋白-以缺乏症3例.8例患儿均于新生儿期至婴儿期出现肌无力、肌张力低下,运动发育落后,合并关节挛缩,部分存在脊柱畸形、皮肤改变等表现.大腿肌肉MRI提示所有患儿臀大肌及大腿肌肉均存在不同程度脂肪化,CMD不同亚型肌肉脂肪化分布形式及程度存在差异;其中5例出现水肿,7例出现肌肉萎缩,均无肌肉肥大;1例存在半膜肌缺如.结论 CMD临床及大腿肌肉MRI表现具有一定特点,部分亚型间肌肉脂肪化及萎缩存在差异.MRI中肌肉改变特点结合临床表现,可以为基因检测等诊断方法的选择提供有效信息,有助于疾病诊断.

早发型面肩肱型肌营养不良1型三例临床和遗传学研究

目的:探讨早发型面肩肱型肌营养不良1型(FSHD1)的临床、病理及遗传学特征。方法:2012年6月至2018年6月在北京大学第一医院儿科门诊收集经分子遗传学检测确诊为早发型FSHD1的3例患儿,回顾性分析其临床资料,总结基因型、表型和肌活检病理特征。结果:3例患儿均为男性,分别为14岁、11岁、9岁11月龄,起病年龄均在婴幼儿期,起病后4~10年确诊,分子遗传学检测发现位于4qA的D4Z4重复单元数分别为2、3、4,符合早发型FSHD1的诊断,其共同临床表现为进行性、不对称性面部、肩胛带和下肢近端肌群无力,均有不同程度的脊柱畸形及高频为主的感音神经性听力损失,但D4Z4重复单元数为4的患儿临床表型最为严重。结论:早发型FSHD1起病隐匿,确诊困难精确诊断依赖分子遗传学检测,本组3例患儿的基因型与表型未发现明确关联,有待积累更多病例进一步分析,为疾病的基因型-表型关系和预后评估提供更为可靠的依据。

河南修武:打造人与自然和谐宜居地

深秋时节,修武县宁城公园里湖水与小桥相映成趣,绿树与繁花错落有致,空气清新宜人,环境整洁优美。人们三五成群,或健身散步,或唱戏娱乐,老人闲谈,孩童嬉戏,蓝天白云映衬着一幅幅笑脸,好一幅小城清新的水墨画.正在公园散步的退休职工李平安指着远方乐呵呵地说:'那就是世界地质公园云台山,离咱们这儿20多公里呢,以前空气质量差,在县城整年都难看着山,现在差不多天天都能看清楚。