杜仲叶的化学成分研究

通过硅胶、Sephadex LH-20和高效液相半制备色谱反复柱层析、纯化,从杜仲叶中分离得到14个化合物,利用理化性质和波谱分析分别鉴定为山萘酚(1)、槲皮素(2)、陆地锦苷(3)、紫云英苷(4)、(+)-1-hydroxylpinoresinol(5)、(+)-1-hydroxy-6-epipinoresinol(6)、pinoresinol-4-O-glucoside(7)、thunberginol C(8)、(+)-medioresinol 4'-O-β-D-glucopyranoside(9)、7-hydroxycoumarin(10)、绿原酸甲酯(11)、十八碳二烯酸(12)、丁二酸(13)、β-谷甾醇(14)。化合物6、8、10、12和13为首次从该属植物中分离得到。

N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的合成

吲哚类生物碱是具有吲哚分子骨架的一类化合物,其中很多具有很好的生理活性。文献报道,用6-甲氧基吲哚氧化得到的N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺(化合物1)是合成Trigonoliimin A的关键中间体。然而,6-甲氧基吲哚价格昂贵,造成化合物1合成成本太大。以2-硝基-4-甲氧基苯胺为起始原料,经重氮盐芳环上取代反应得到的2-碘-3-甲氧基硝基苯,然后和有取代基保护的炔丙胺,经过Castro-Stephens类型偶联反应、还原反应、酰化反应得到目标化合物1,方法简单、易操作、成本低。

羊耳菊化学成分研究

利用硅胶、Sephadex LH-20、反相硅胶、MCI等柱色谱以及半制备高效液相色谱等多种色谱技术从菊科旋覆花属植物羊耳菊中分离得到 22个化合物,通过NMR,MS等波谱学方法鉴定出化合物结构,其中包括 9个黄酮类化合物,分别为木犀草素（1）、芹菜素（2）、柯伊利素（3）、青蒿亭（4）、2＇, 5-二羟基-3, 6, 7, 4＇, 5＇-五甲氧基黄酮（5）、chrysosplenol C（6）、芹菜素-5-O-β-D-葡萄糖苷（7）、木犀草素3-甲氧基-4＇-O-β-D-葡萄糖苷（8）、木犀草素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷（9）;4个三萜类：达玛-20, 24-二烯-3β-O-乙酯（10）、达玛-20, 24-二烯-3β醇（11）、表木栓醇（12）、木栓酮（13）;3个香豆素类化合物,分别为东莨菪亭（14）、异莨菪亭（15）、东莨菪苷（16）;以及其他类型化合物,3β-羟基豆甾-5, 22-二烯-7-酮（17）、豆甾醇（18）、棕榈酸（19）、亚油酸（20）、亚油酸甲酯（21）、9, 12, 13-三羟基-10-顺-十八烯酸（22）.其中化合物5为一新的天然产物,化合物3~9,15,17,21,22均为首次从该属植物中分离得到.

全新骨架环化小檗碱衍生物抗MRSA活性研究

本研究基于课题组前期工作,以自主构建的环化小檗碱为母核,继续延伸设计合成了15个不同结构类型的全新环化小檗碱衍生物,并通过革兰氏阳性菌的测定,丰富了此类化合物的构效关系:①C环为必需片段;②7,8-和8,13-双取代衍生物活性弱于相应单取代衍生物或者相当。化合物9a对临床棘手的耐甲氧西林金黄葡球菌/中介耐万古霉素金黄葡球菌菌株活性明显优于左氧氟沙星, MIC值达1~2μg·mL-1。体外代谢实验表明9a对血浆和肝微粒体的稳定性良好。分子对接显示其可能通过靶向细菌Topo IV的ParE亚基发挥抗MRSA活性,与临床现有抗菌药作用位点均不同。本研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA化合物提供了重要的科学数据。

N-环化小檗碱衍生物合成及抗SARS-CoV-2假病毒活性研究

目前临床尚无治疗COVID-19的特效药物。传统天然药物小檗碱(BBR)具有中度抗SARS-CoV-2假病毒活性。本研究以BBR为先导物,设计合成了18个全新骨架N-环化BBR衍生物,评价了它们体外抗SARS-CoV-2假病毒活性。构效关系表明9-位引入适当的杂环利于活性提高。其中,化合物3m的EC_(50)为1.61μmol·L~(-1), SI为22.2,明显优于BBR。时间添加(time-of-addition)实验结果显示,化合物3m作用于病毒入侵宿主细胞的多个阶段,包括进入、吸附及膜融合过程,提示此类化合物通过多靶点的协同作用抑制SARS-CoV-2。研究结果为寻找抗SARS-CoV-2候选物提供了一类全新的先导物。

新型环化小檗碱衍生物的设计合成及抗MRSA活性研究

本研究组前期工作中首次发现全新结构骨架9-乙酰氧基环化小檗碱(1)具有独特的抗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)/耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性(MRSA),MIC为1~16μg·m L-1。本研究以1为先导物,以抗菌活性为导向,针对分子中多个结构片段设计合成了14个不同类型的环化小檗碱(CBBR)衍生物,包括小檗碱与白屈菜红碱衍生物。构效关系分析表明:(1)E环为活性必需片段;(2)移除B环后,抗MRSA活性有所降低,但对VRE活性提高;(3)9-位引入适当的刚性基团有利于活性提高。其中,化合物9a对标准与临床分离的MSSA/MRSA菌株的活性明显优于先导物1,MIC值介于0.5~1μg·m L-1之间,提示其作用机制可能与临床抗菌药不同。另外,9a的体外药代稳定性优于先导物1,值得进一步研究。研究结果为此类化合物发展成一类新型抗MRSA候选物提供了关键的科学数据。

9-取代巴马汀衍生物抗幽门螺杆菌活性研究

本研究共设计合成了15个9-取代巴马汀(palmatine,1,异喹啉生物碱类)衍生物,首次评价了其体外抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)活性。初步构效关系表明9-位引入适当的二级胺取代基利于抗菌活性提高。其中,代表性化合物5a对部分甲硝唑耐药菌株显示较好活性,最低抑菌浓度(MICs)值为4μg·mL^-1,优于先导物1。另外,5a显示良好安全性,口服LD50>1000 mg·kg^-1。分子对接实验结果提示,化合物5a可能通过作用于Hp脲酶而发挥抑菌作用。本研究结果为巴马汀类衍生物发展成一类新颖抗Hp联合用药组分提供了重要科学数据。

全新结构吲哚类生物碱的合成及降甘油三酯活性研究

本研究首次合成3个三环[6,5,7]和6个四环[6,5,5,5]两类全新结构的吲哚类生物碱,评价了它们抑制甘油三酯活性,其中,化合物4c活性最优,IC_(50)值为6.35μmol·L^(-1),且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]增加细胞内脂质代谢。研究结果为寻找抗非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)化合物提供了一类全新的先导化合物。