肝X受体激动剂GW3965对人结肠癌细胞奥沙利铂耐药的逆转作用及机制

目的:探讨肝X受体(LXR)激动剂GW3965对人结肠癌细胞奥沙利铂(OXA)耐药的逆转作用及机制。方法:用OXA药物浓度持续递增法诱导人结肠癌HCT116细胞构建OXA耐药的人结肠癌HCT116/L-OHP细胞,比较HCT116/L-OHP细胞与其亲本HCT116细胞的生长情况,以及对不同浓度OXA作用的反应情况;检测HCT116/L-OHP细胞经GW3965处理48 h后OXA耐药性及自噬相关蛋白ATG-5、Beclin-1、p62、LC3的表达的变化。结果:成功构建人结肠癌耐OXA细胞HCT116/L-OHP,表现为HCT116/L-OHP细胞与亲本HCT116细胞比较,增殖能力有所减弱,但对OXA的耐药性明显增强(IC_(50):244.99μmol/L vs.10.05μmol/L,P<0.05),其耐药指数(RI)为24.45。不同浓度(10、20、30μmol/L)GW3965作用后,HCT116/L-OHP细胞对OXA的IC_(50)、RI均明显降低(均P<0.05),且呈浓度依赖性(IC_(50):199.49、114.71、87.32μmol/L;RI:19.89、11.40、8.69),3个浓度的逆转倍数分别为1.23、2.15、2.82;ATG-5、Beclin-1蛋白的表达明显降低,而p62、LC3-II蛋白的表达明显升高(均P<0.05),且均呈浓度依赖性。结论:LXR激动剂GW3965可逆转人结肠癌细胞对OXA的耐药,其机制可能与调节自噬相关蛋白表达水平有关。