度拉糖肽皮下注射对糖尿病小鼠心肌纤维化的改善作用及其机制

目的探讨度拉糖肽皮下注射对糖尿病小鼠心肌纤维化的改善作用及其机制。方法将28只Balb/c小鼠分为正常对照组、糖尿病组(DM组)、度拉糖肽低剂量组(LD组)和度拉糖肽高剂量组(HD组),每组各7只。正常对照组正常喂养,DM、LD、HD组以高脂饮食联合STZ注射建立糖尿病模型,随后LD组、HD组分别给予600、1000μg/kg度拉糖肽皮下注射,正常对照组和DM组给予等量生理盐水皮下注射,1次/周,连续6周。处死小鼠,取心肌组织,采用HE染色观察心肌组织形态学改变,Masson染色检测心肌纤维化面积,RT-PCR法检测心肌组织核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、白细胞介素1β(IL-1β)、转化生长因子β_(1)(TGF-β_(1))mRNA表达,Western blotting法检测心肌组织胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)蛋白及IL-1β、TGF-β_(1)、Ⅰ型胶原蛋白(CollagenⅠ)、NLRP3蛋白表达。结果与正常对照组比较,DM组心肌细胞排列紊乱,心肌细胞肥大,胞质染色不均,局部淋巴细胞浸润明显,血管扩张;与模型组比较,LD组、HD组心肌组织病理改变均有改善,且HD组改善程度更明显。与正常对照组比较,DM组心肌纤维化面积增加;与DM组比较,LD组、HD组心肌纤维化面积减少,且HD组少于LD组(P均<0.05)。与正常对照组比较,DM组NLRP3、IL-1β、TGF-β_(1)、CollagenⅠmRNA表达水平增加;与DM组对比,HD组IL-1β、TGF-β_(1)、CollagenⅠmRNA表达水平降低,且HD组TGF-β_(1) mRNA表达水平低于LD组(P均<0.05)。与正常对照组比较,DM组GLP-1R蛋白表达减少;与DM组比较,LD组、HD组GLP-1R蛋白表达增加(P均<0.05),LD组与HD组无统计学差异(P>0.05)。与正常对照组比较,DM组NLRP3、cleaved Caspase-1、IL-1β、TGF-β_(1)、CollagenⅠ蛋白表达均升高(P均<0.05);与DM组比较,LD组TGF-β_(1)蛋白表达下降,HD组NLRP3、IL-1β、TGF-β_(1)、CollagenⅠ蛋白表达下降(P均<0.05),LD组与HD组各蛋白表达比较均无统计学差异(P均>0.05)。结论度拉糖肽皮下注射能够改善糖尿病小鼠的心肌纤维化,其机制可能是通过激活心肌组织中的GLP-1R,进而抑制NLRPP3/IL-1β/TGF-β_(1)信号通路来发挥作用。