左氧氟沙星杂质N的全合成工艺

化合物((S)-(-)-2,3-二氢-3-甲基-9,10-双(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸)是抗菌药左氧氟沙星的杂质N,可作为左氧氟沙星生产过程中的杂质对照品。针对其合成难度大的问题,设计了左氧氟沙星杂质N(6)的合成工艺。以左氧氟沙星中间体环合酯((S)-(-)-2,3-二氢-3-甲基-9,10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯)(1)为原料,先在8位引入硝基,经N-甲基哌嗪的亲核取代反应得到化合物(3),再在氢氧化钠作用下水解、铁粉/氯化铵体系还原、重氮化脱除8-氨基得到目标化合物。该工艺原料易得,反应条件温和,总收率约为35.8%,解决了缺少左氧氟沙星相关研究中杂质N对照品的难题。

辅酶Q_0的合成工艺研究

辅酶 Q0 是化学合成辅酶 Q1 0 的母体化合物。本文以对甲酚为原料 ,经溴化、甲氧基化、羟甲基化、氧化四步合成了辅酶 Q0 ,对每一步的产物用 IR和 MS进行定性。并对关键步骤甲氧基化和氧化过程进行了工艺优化 ,四步的总收率为 4 9.0 %。

Witting-Horner反应合成3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二烷基酯

3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二烷基酯是维生素A的中间体。β-紫罗兰酮与乙二膦酸四乙酯在碱催化下进行Witting-Horner缩合反应得到目标化合物,其含量为90.5%,收率46.1%。

辅酶Q_0的合成工艺研究

辅酶Q_0是化学合成辅酶Q_(10)的母体化合物。本文以对甲酚为原料,经溴化、甲氧基化、羟甲基化、氧化4步合成了辅酶Q_0,对每一步的产物用IR和MS进行定性,并对关键步骤甲氧基化和氧化过程进行了工艺优化,4步的总收率为49.0%。

由α-环柠檬醛直接缩合制备β-紫罗兰酮的研究

以柠檬醛为原料经酸化环化得到α-环柠檬醛,然后直接与丙酮缩合得到产物β-紫罗兰酮。对影响反应的主要因素包括催化剂NaOH溶液浓度、反应温度和时间等进行了优化,得到如下较佳工艺条件:α-环柠檬醛和丙酮在5%的NaOH水溶液作用下于45℃反应6 h,减压精馏得到产物β-紫罗兰酮,收率为71.6%,含量为93.5%(GC)。得到的含有α-环柠檬醛、β-环柠檬醛及α-紫罗兰酮的前馏分可以回收套用。本工艺反应机理为在碱催化下缩合反应通过两种途径同时进行,一是α-环柠檬醛先重排成β-环柠檬醛再与丙酮缩合,另一种是α-环柠檬醛先与丙酮缩合成α-紫罗兰酮,再重排得目标产物β-紫罗兰酮。与已有工艺相比,本路线采用了α-环柠檬醛为原料,且步骤简洁、收率良好,对探索合成β-紫罗兰酮的有工业意义的路线具有重要指导作用。

微波促进Sommelet反应制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛

1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯与乌洛托品成盐后水解,得到合成维生素A的重要中间体4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛,用微波辐射可促进水解,反应0.5h收率可达77%。

碱性阴离子交换树脂催化酯交换反应制备 1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的研究

用碱性阴离子交换树脂催化1-甲酰氧基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯进行酯交换反应制备1-羟基-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯,反应的选择性由85%提高到99.5%,并因采用反应精馏的方式将反应时间由12h缩短到5h,收率由77%提高到93%,后处理方便,具有重要的工业意义;这一改进对类似的反应也有重要意义。

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的立体选择性合成

以顺-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+)-苏式-1-羟甲基-2-(对硝基苯基)-2-羟乙基]-四氢-4H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮为原料,经单乙酰化、NaBH4还原和酸水解得到标题化合物,与直接还原或是先经双乙酰化再还原的工艺相比,单乙酰化后再还原的选择性高达97.25%。并对单乙酰化物和双乙酰化物结构做了X单晶衍射测定,单乙酰化物的原子空间排布更利于选择性还原。

3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二烷基酯的合成工艺改进

β-紫罗兰酮和1-膦酸酯基-2-溴乙烷在锌存在条件下,经历偶联反应得到3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯,含量为92%,收率45%,此产物是维生素A和类胡萝卜素的重要中间体.

假性紫罗兰酮的合成研究

以柠檬醛和乙酰乙酸酯类化合物为原料,以仲胺类有机碱为缩合催化剂,制得中间体2-乙酰基-5,9-二甲基-葵-2,4,8-三烯酸酯类化合物及其烯醇式衍生物;将中间体混合物在稀的碳酸氢钠水溶液中进行水解脱羧反应制得假性紫罗兰酮.本文研究了乙酰乙酸酯和仲胺的种类对反应的影响,通过正交实验,优化反应条件,筛选更优异的合成工艺:以二乙胺为碱性缩合剂,柠檬醛与乙酰乙酸甲酯在20℃温度下缩合反应1.5 h,收率为98.8%,脱羧反应收率98.0%,两步总收率96.8%,产品气相含量97%.工艺具有收率高、操作简便、废水少等特点,具有工业化前景.

藏茶水提物对高糖脂饮食小鼠血脂及其肠道菌群的影响分析

为探究雅安藏茶水提取物对高糖脂饮食小鼠的血脂调节及肠道菌群的影响,将18只6周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为3组,其中对照组饲喂基础饲料,模型组和干预组小鼠饲喂高糖脂饲料。饲喂12周后,干预组按照0.2 mL/10(g·bw·d)的剂量灌胃藏茶水提取物,模型组和对照组同时灌胃相同体积的生理盐水。灌胃14周后,检测各组小鼠血脂水平,分析小鼠肠道菌群的变化。结果显示,与对照组相比模型组小鼠血清中TC、LDL-C含量显著增高(P<0.01);与模型组相比干预组血清中TC、TG含量明显降低且具显著性差异(P<0.05),LDL-C含量虽无显著性差异(P>0.05),但有一定的下降趋势,而HDL-C无显著性差异(P>0.05)。同时,雅安藏茶能够有效降低高糖脂饮食小鼠的血糖。菌群分析表明,模型组小鼠肠道菌群结构发生紊乱,而干预组有益菌属如norank_f_erysipelotricaceae、Lactobacillus等的丰度有所增加,有害菌属如[Ruminococcus]_torques_group、 Clostridiaceae_1等的丰度有所下降。同时,干预组菌群整体结构趋同于对照组,与模型组有显著差异。由此可见,高糖脂饮食对小鼠肠道菌群造成紊乱,而藏茶水提物可有效改善其血脂水平和肠道菌群结构。

4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛的合成

丙酮醛缩二甲醇与氯乙烯格氏试剂反应得叔醇,然后经乙酐酰化制得1,2-二乙酰氧基-2-甲基-1-甲氧基-3-丁烯,进而水解得2-乙酰氧基-2-甲基-3-丁烯-1-醛,最后重排得到维生素A的关键中间体4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛,总收率约49%。