富马酸丙酚替诺福韦的工艺改进

本研究改进了富马酸丙酚替诺福韦(1)的合成工艺,并实现了公斤级放大。将替诺福韦一水合物(2)与亚磷酸三苯酯在甲苯中回流反应后,加入丙酮并调至pH 2~3,直接得(R)-9-(2-苯氧基膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤(3)的无水结晶。3在混合溶剂中氯代后,与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应,生成9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5)。5与0.5倍摩尔量的富马酸在丙酮中成盐得到目标化合物1,化学纯度99.97%,手性纯度99.94%,总收率59%(以2计)。改进后的合成工艺生产成本低、操作简便,更适合工业化生产。

阿加曲班一水合物的合成工艺改进

本研究对阿加曲班一水合物(1)的合成工艺进行了改进。N^G-叔丁氧羰基-N^2-硝基-L-精氨酸与(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(2)缩合、脱保护后得(2R,4R)-1-[(S)-5-(3-硝基胍基)-2-氨基戊酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(4),反应中以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂,不使用活化试剂或有机碱,这使得关环杂质(S)-1-[3-(2,5-二氧代噁唑烷-4-基)丙基]-3-硝基胍(8)由20.16%降低至2.64%,2步收率由60%提高至87%。以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缚酸剂,4与3-甲基-8-喹啉磺酰氯发生磺酰胺化反应,再以碳酸钾为碱进行酯水解得到(2R,4R)-4-甲基-1-[(S)-2-(3-甲基喹啉-8-磺酰胺基)-5-(3-硝基胍基)戊酰基]哌啶-2-甲酸(6),反应中使用空间位阻大的DIPEA代替三乙胺,避免了亲核杂质3-甲基-8-喹啉磺酰乙胺(9)和3-甲基-8-喹啉磺酰二乙胺(10)的生成。6再经Pd/C催化氢化还原得到1。改进后的工艺操作简单,产品纯度达99.95%,总收率49%,适合工业化生产。