国产复方克霉唑乳膏体外透皮吸收研究

目的建立复方克霉唑乳膏体外透皮吸收测定方法,并以进口克霉唑乳膏作为参比,分析国产乳膏体外透皮差异情况。方法采用离体猪耳背皮肤作为透皮试验材料、30%乙醇-生理盐水为接收液,改良Franz扩散池法考察乳膏在32℃环境下透皮吸收规律,分别以LC-MS/MS法测定接收液中克霉唑吸收量随时间的变化、HPLC法测定试验结束后离体皮肤内克霉唑滞留量。结果3批国产乳膏与进口乳膏透皮量的比值分别为:1.32、1.75、1.62,皮内滞留量的比值分别为:1.19、1.57、1.32,4批乳膏皮内滞留量与透皮吸收总量的比例为88.03%~90.19%,皮内滞留量远高于透过量,符合该类药物临床用药特性,但国产制剂的平均粒径远高于进口制剂。结论国产复方制剂体外透皮性能均高于进口制剂,但不同企业制剂间存在差距,有待进一步优化;新建方法适用于复方克霉唑乳膏体外透皮吸收测定,可为半固体制剂质量评价提供依据,同时为其他复方制剂品种的研发和处方工艺优化提供借鉴。

高效液相色谱法测定格列齐特平衡溶解度及表观油水分配系数

目的建立高效液相色谱法测定格列齐特的含量,以及原料在水、不同pH的缓冲液中的平衡溶解度和正辛醇-水/缓冲液中的表观油水分配系数。方法色谱柱为Unitary C8(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-0.02 mol·L-1醋酸铵溶液(甲酸调pH至3.5)(45∶55)为流动相,柱温35℃,检测波长235 nm,流速1.0 mL·min^(-1),进样量20μL。结果格列齐特在0.02501~0.18761 mg·mL^(-1)与峰面积线性关系良好(r=0.9996)。37℃时,格列齐特在pH 4.5、pH 6.8、pH 7.4、pH 8.6的磷酸盐缓冲溶液及水中的平衡溶解度分别为0.0375、0.5257、1.5627、2.9908、0.0472 mg·mL^(-1),在正辛醇-pH 4.5、pH 6.8、pH 7.4、pH 8.6的磷酸缓冲液及水中的表观油水分配系数分别为1.9761、0.9840、0.4683、0.0642、1.9946。结论本法简单可行,结果准确,适用于格列齐特平衡溶解度及表观油水分配系数的分析测定。格列齐特属于低溶解性、高渗透性的药物,平衡溶解度随pH升高而增加,呈pH依赖性,且pH对表观油水分配系数有较大的影响。

复方克霉唑乳膏中抑菌剂降解问题的发现与解析

目的:研究复方克霉唑乳膏中抑菌剂降解产物的分子结构和产生路径,为药品处方改进提供依据。方法:针对复方克霉唑乳膏中的抑菌剂及其降解产物、以及尼泊金类抑菌剂与辅料氢氧化钾的相容性,采用HPLC和UPLC-HRMS方法进行分析研究。HPLC采用Phenomenex Prodigy ODS3 C_(18)色谱柱(150 mm×4.6 mm, 5μm),以0.02 mol·L^(-1)醋酸铵溶液(A)-甲醇(B)为流动相梯度洗脱,检测波长为257 nm,柱温为35℃;UPLC-HRMS采用Q-Orbitrap质谱,YMC C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5μm),以0.1%甲酸水(A)-0.1%甲酸乙腈(B)为流动相梯度洗脱,HESI负离子化检测。结果:通过乳膏相容性试验和质谱分析,阐明了辅料氢氧化钾促进了尼泊金类抑菌剂较为严重的降解,二者的不相容是造成多批次抑菌剂不符合规定(<处方量的80%)的根本原因。结论:个别生产企业复方克霉唑乳膏处方中选择氢氧化钾作辅料存在抑菌剂含量不合格的风险,建议企业优化制剂处方,降低因辅料-辅料不相容带来的安全性风险。