破骨细胞功能调控与骨吸收抑制剂

骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。破骨细胞是人体唯一的骨吸收细胞,与骨质疏松症的发生密切相关,近年来对于破骨细胞与骨吸收有了较深入的研究,并研发了多种抗骨吸收的靶向药物。本文结合国内外研究简述破骨细胞与核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator for nuclear factor-κB,RANK)/骨保护素(orthopantomography,OPG)信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、细胞因子、组织蛋白酶K和Src激酶之间的关系,并对新型骨吸收抑制剂RANKL的单克隆抗体Denosumab、Wnt信号传导拮抗剂Romosozumab、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗剂、白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)受体拮抗剂Tocilizumab、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、Src激酶抑制剂Saracatinib等进行综述,为骨质疏松症的防治提供相关依据。

c-Myc、mTOR、HIF-1α基因启动子区域DNA甲基化与类风湿关节炎的相关性

目的探讨基因(c-Myc、mTOR、HIF-1α)启动子区甲基化在类风湿关节炎(rheuma-toid arthritis,RA)发病中的作用。方法采集45例RA患者和45例健康对照者的外周血,通过焦磷酸测序技术检测c-Myc,mTOR与HIF-1α基因的甲基化水平。SPSS 20. 0进行统计学分析,并用Medcalc软件进行受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析。双侧P值<0. 05认为具有统计学差异。结果 HIF-1α位点1 (position 1,pos1)和c-Myc (pos 2、3、4、5、6)甲基化水平RA组与健康对照组比较均具有统计学差异(P <0. 05),经过Bonferroni校正后,c-Myc (pos 5、6)位点甲基化水平两组仍具有统计学差异(经Bonferroni校正后的P'值分别为0. 028和0. 042,P'值<0. 05)。基因c-Myc (pos 5、6)位点在RA组与健康对照组的甲基化率分别为pos 5:9. 2%(8. 1%,10. 2%),10. 0%(9. 2%,10. 9%),经Bonferroni校正后P'=0. 028; pos 6:7. 5%(6. 4%,8. 2%),8. 3%(7. 5%,9. 0%),经Bonferroni校正后P'=0. 042。ROC曲线显示,c-Myc (pos 5、6)对诊断RA准确性较低(ROC曲线下面积:0. 5～0. 7,P <0. 05),当c-Myc pos 5甲基化率≤9. 48%时,灵敏性(SE)和特异性(SP)值最大(SE为0. 69,SP为0. 67)。血红蛋白(hemoglobin,HB)在c-Myc (pos 2、4、6)位点上具有统计学差异(P<0. 05),其中基因c-Myc各位点的甲基化率与HB的相关系数分别为(pos 2:r=0. 306,P=0. 041;pos 4:r=0. 299,P=0. 046; pos 6:r=0. 334,P=0. 025)。结论结合基因功能分析,c-Myc (pos 5、6)低甲基化水平可能增加类风湿关节炎的发病风险,c-Myc (pos 2、4、6)可能通过调控辅助性T细胞(Thelper cell 17,Th17)/调节性T细胞(regulatory cell,Treg)平衡参与RA伴慢性病性贫血(anemia of chro-nic disease,ACD)的发病过程。

SLC2A9、SLC22A12、ABCG2、P2RX7基因启动子区甲基化与原发性痛风

目的探讨基因(SLC2A9、SLC22A12、ABCG2和P2RX7)启动子区甲基化在原发性痛风中的作用。方法于2016年1月至2017年1月在宁波市第二医院纳入原发性痛风患者50例,同期纳入50例健康体检者作为对照,采集所有受检者的外周血,采用焦磷酸测序技术检测SLC2A9、SLC22A12、ABCG2和P2RX7基因的甲基化率。采用SPSS 20. 0统计学软件对痛风组和对照组间的DNA甲基化率进行比较。结果痛风组患者SLC2A9 (pos 1、3、4、5、7)低于对照组、SLC22A12pos 2高于对照组,ABCG2 (pos 1、2、4、5、6)甲基化率明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0. 05)。其中痛风组与对照组SLC2A9基因各位点的甲基化率分别明显不同[pos 1:(0. 56±0. 05)%比(1. 27±0. 12)%,P=0. 042; pos 3:(0. 07±0. 01)%比(0. 82±0. 03)%,P=0. 012; pos 4:(1. 22±0. 23)%比(2. 69±0. 78)%,P=0. 043; pos 5:(0. 01±0. 00)%比(0. 76±0. 13)%,P=0. 003; pos 7:(0. 01±0. 00)%比(0. 87±0. 03)%,P=0. 003];基因SLC22A12 [pos 2:(94. 05±1. 13)%比(93. 15±2. 04)%,P=0. 008];基因ABCG2 [pos 1:(0. 76±0. 12)%比(1. 52±0. 34)%,P=0. 007; pos 2:(0. 12±0. 01)%比(0. 68±0. 11)%,P=0. 033; pos 4:(1. 06±0. 02)%比(1. 82±0. 32)%,P=0. 033;pos 5:(0. 10±0. 01)%比(0. 90±0. 02)%,P=0. 017; pos 6:(0. 04±0. 00)%比(0. 58±0. 03)%,P=0. 004]。但分析该3个基因的功能,只有基因SLC2A9的结果可解释痛风的发病机制。结论 SLC2A9(pos 1、3、4、5、7)低甲基化水平可能增加原发性痛风的风险。

溶血磷脂酰胆碱在肝脏疾病中的研究进展

溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholines,LPCs)是磷脂的一种,具有多种生理功能,与糖尿病、动脉粥样硬化、血脂异常等代谢性疾病和心血管疾病密切相关。LPCs主要在肝脏代谢,在肝脏疾病和肝毒性中可发生明显变化;近年来,学者们对多种肝脏疾病和化学性肝毒性模型的大量研究均涉及了LPCs。该文针对LPCs作为生物标志物与肝癌、胆汁淤积、肝硬化、肝炎等肝脏疾病和化学性肝损伤模型的关系进行综述,为肝脏疾病和肝毒性的基础研究与临床治疗提供参考。

类风湿关节炎与肺部阻塞性疾病相关性的Meta分析

目的系统评价类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)与肺部阻塞性疾病的相关性。方法计算机检索Pubmed、embase数据库,对RA并发慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘的临床随机对照研究进行检索,采用Revman 5.3软件进行数据分析。结果最终纳入文献7篇,包括RA患者91 191例,对照组246 923例。采用随机效应模型,RA组发生肺部阻塞性疾病的危险性大于对照组(OR=1.81,95%CI=1.64～2.01,P <0.01)。结论 RA与肺部阻塞性疾病发病密切相关,RA患者COPD和哮喘的发生风险显著增加。

中性粒细胞胞外诱捕网在痛风中的作用

痛风是一种常见的慢性炎症性疾病,以其急性发病中的红肿热痛为特征,但它能在几天内自行消退,这其中的发病过程非常复杂。近年来中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)作为一种新的抗炎机制,被发现在痛风的炎症消退反应中也起着重要的作用。在这篇综述中,笔者将讨论在痛风炎症机制中与NETs相关的细胞因子、NETs的经典释放途径以及其在痛风炎症反应中的作用。研究NETs的作用将有助于开发新的治疗方法。

半枝莲提取物对CIA小鼠滑膜组织Bcl-2、Caspase-3表达的影响

目的探究半枝莲提取物(ESB)对胶原诱导关节炎(CIA)小鼠滑膜组织Bcl-2、Caspase-3表达的影响。方法构建CIA小鼠模型并分成正常组、模型组和ESB组,HE染色检测各组小鼠关节病理学形态改变,westernblot检测各组滑膜组织Bcl-2、Caspase-3蛋白的相对表达量,q-PCR法检测各组滑膜组织Bcl-2、Caspase-3mRNA的转录水平。结果 ESB组在改善滑膜增生、炎症细胞浸润及关节破坏上较模型组显著(均P <0.05),Bcl-2阳性表达率较模型组低(P<0.05),Caspase-3蛋白相对表达量较模型组上调(P <0.05)Bcl-2 mRNA相对转录水平较模型组低(P<0.05),Caspase-3 mRNA相对转录水平较模型组高(P<0.05)。结论 ESB能够减轻CIA小鼠滑膜炎症,调节滑膜组织Bcl-2、Caspase-3表达从而抑制滑膜增生。

原发性痛风甲基化谱的研究

目的应用基因芯片技术对痛风患者基因甲基化谱进行研究,为进一步研究探讨痛风的发病机制提供依据。方法随机选取门诊确诊为原发性痛风的3例男性患者(痛风组)和3例男性健康体检者(对照组),采用基因芯片技术对两组受试者进行全基因组CpG岛的DNA甲基化检测,筛选差异甲基化位点,采用Gene Ontology分析和Pathway分析对筛选基因进行功能分类和通路分析。结果痛风组与对照组相比,共有20 426个CpG位点甲基化水平发生改变,涉及10 063个基因,其中有5 719个高甲基化位点,14 707个低甲基化位点。Gene Ontology分析显示,差异性甲基化基因主要参与调控小GTPase介导的信号转导、神经系统发育、神经形成、亲同抗原的细胞黏附以及神经元的分化等;Pathway分析显示,差异性甲基化基因参与了趋化因子细胞通路、FcγR介导的吞噬作用通路、B细胞受体信号通路以及T细胞受体信号通路等炎性通路。结论 DNA甲基化可能与痛风的发病和急性期炎性反应相关,但还需进一步探究。

女性类风湿关节炎DNA甲基化特征

目的应用基因芯片技术对类风湿关节炎(RA)DNA甲基化特征进行研究,探讨DNA甲基化在RA发病机制中的作用。方法随机选取本院门诊确诊为RA的12例女性患者作为RA组,体检的12名健康女性作为对照组,采用Infinium公司的基因芯片对两组受试者进行全基因组CpG岛DNA甲基化检测,筛选差异甲基化位点,采用Gene Ontology(GO)分析和Pathway分析对筛选基因进行功能分类和通路分析。结果RA组与对照组相比,共有24183个CpG位点甲基化水平发生改变(P<0.05),其中有13672个高甲基化位点,10511个低甲基化位点。RA组显著差异甲基化位点共191个,共对应着115个基因,其中高甲基化基因如IL-26、PCSK6、MICB、NCF4、GALNT9、PHF19、ADAMTS4、ACTN1等,低甲基化基因如CYP2E1、SMAD3、SLC1A1、CD44、AGPAT1、KCNQ1、AHRR等。GO生物学过程分析显示,差异甲基化基因参与生物学过程富集于:细胞因子介导的信号通路、炎症反应、核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、免疫反应调节、T细胞活化、透明质酸的代谢等;Pathway分析显示,RA组特异的差异甲基化基因与沙门菌感染、Toll样受体信号通路、炎性肠病、NF-κB信号通路、TRP通道的炎性介质调节、趋化因子信号通路、TNF信号通路、破骨细胞分化、系统性红斑狼疮等信号通路有关。结论DNA异常甲基化可能参与了RA的发生发展,异常甲基化的基因可能成为RA评估发病、疾病进展和疾病严重程度的生物标记物或预测因子,也有望成为RA治疗的潜在靶点。

类风湿关节炎的生物标志物

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因未明且以炎性滑膜炎为主的慢性系统性疾病,产生大量的自身抗体,导致不可逆的关节损伤,并引起严重的关节外症状和并发症。因此早期识别具有侵袭性的RA以便及时诊断和治疗对预防RA进展有重要作用。其中,生物标志物是用于诊断RA、评估炎症程度和疗效的有用工具。本文结合国内外研究对RA特异性诊断的生物标志物以及疾病活动性生物标志物进行综述,对近年来RA生物标志物的研究进展作一阐述。

类风湿关节炎破骨细胞的活化机制及其预测指标

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种系统性、慢性、炎性的自身免疫性疾病。骨破坏在RA的发生和发展中占有重要地位,是RA致残致畸的主要原因。破骨细胞(osteoclast, OC)的异常增生与活化对RA骨侵蚀的发病进展具有重要作用。近年来,RA患者骨破坏的研究逐渐增多。本文结合国内外研究对核因子-κB受体活化因子配体(receptor activation for nuclear factor-κB ligand, RANKL)/核激活因子受体(receptor activator for nuclear factor-κB, RANK)/骨保护素(orthopantomography, OPG)信号通路、Wnt信号通路、抗瓜氨酸蛋白抗体(anti-citrulline protein antibody, ACPA)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)、14-3-3η蛋白、基质细胞衍生因子-1(stromalcellderivedfactor-1,SDF-1)、小泛素样修饰物蛋白(smallubiquitin-likemodifierprotein,SUMO)、分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled-related protein, SFRP)、骨转换标志物等作一阐述,旨在为RA早期骨破坏诊断提供相关依据。

BCAR1 PDE1C OPRD1 NRXN1启动子区甲基化水平在痛风和高尿酸血症中的初步研究

目的初探BCAR1、PDE1C、OPRD1以及NRXN1基因启动子区甲基化水平的改变与原发性痛风及高尿酸血症的相关性。方法在中国科学院大学宁波华美医院门诊及体检中心同期随机选取原发性痛风患者50例、高尿酸血症患者30例和健康对照体检者50名,提取脱氧核糖核酸(DNA),经甲基化转化后对3组受试者BCAR1、PDE1C、NRXN1以及OPRD14个基因启动子区的目标序列进行焦磷酸测序,得到其甲基化率。采用方差分析和非参数检验对3组病例的4种基因启动子区甲基化率进行统计学分析。结果受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析提示PDE1C(pos4、pos5、pos6)的甲基化水平对诊断痛风有较高的准确性,ROC曲线下面积(AUC)为0.712、0.772、0.775,P均<0.05;OPRD1 pos4的甲基化水平对诊断高尿酸血症有较高的准确性(AUC=0.733,P<0.05)。结论DNA甲基化可能与痛风及高尿酸血症的发病和炎症反应具有一定的相关性,但仍需进一步研究。