NMDA受体靶向拮抗剂的研究进展

N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)是中枢神经系统兴奋性氨基酸-谷氨酸的重要受体,被激活后产生一种缓慢而持久的兴奋性反应,对神经元突触传递、神经系统发育具有重要作用。在病理状态下,可导致NMDAR过度激活,是受体兴奋毒性的重要发病机制。受体的拮抗剂包括离子通道孔拮抗剂、NR2B选择性拮抗剂、甘氨酸位点拮抗剂、甘氨酸位点部分激动剂等。NMDAR靶向拮抗剂在减轻兴奋毒性过程中的作用已得到重视,其为预防和减缓神经元的损害提供了新的途径。本文综述了NMDAR靶向拮抗剂的最新研究进展,以期阐明NMDAR拮抗剂的临床应用前景。

NMDA受体相关的听觉神经疾病的研究现状

NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)是离子型谷氨酸受体家族中的主要成员,除了广泛分布于中枢神经系统以外,在听觉神经系统的听觉传导通路中亦有大量表达。NMDAR可因众多病理因素激发多个分子途径而导致过度激活产生兴奋毒性,从而参与了水杨酸钠致耳鸣、噪声性听觉损伤、老年性聋、药物性耳聋等多种听觉神经疾病的晚期病理过程,是难治性耳聋的交汇点,也是治疗耳聋的靶点。本文综述了NMDAR在听觉传导通路中的分布及相关听觉神经疾病的研究现状。

NMDA受体磷酸化调控及其与神经系统疾病关系的研究进展

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体与学习、记忆、突触发育过程密切相关,因而其调控的分子机制备受关注。受体磷酸化是调节NMDA受体的转运和通道特性的重要机制。目前发现越来越多的蛋白激酶可影响其磷酸化,调节NMDA受体活动的位点包括丝氨酸/苏氨酸磷酸化、酪氨酸磷酸化,NMDA受体磷酸化参与了精神分裂症、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、神经病理性疼痛等神经系统疾病的发生和发展过程。

Ca^2+/CaMKⅡ介导的GABAAR-NMDAR相互作用与耳鸣的关系

耳鸣严重影响患者的生活质量,目前认为其产生机制与听觉通路信号改变所引起的神经元可塑性变化有关,其中可能涉及神经元兴奋性和抑制性传导失衡。A型γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid a receptor,GABAAR)和N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)是重要的神经元抑制性和兴奋性受体,NMDAR功能亢进和GABAAR功能抑制可能是耳鸣发生中的关键性事件。钙/钙调蛋白激酶Ⅱ(Ca^2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,Ca^2+/CaMKⅡ)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,介导NMDAR和GABAAR的磷酸化及其相互作用,在神经突触受体活性调节过程中发挥重要作用,并可能参与耳鸣的发生发展过程。本文就Ca^2+/CaMKⅡ介导NMDAR与GABAAR的相互作用及其与耳鸣的关系展开综述,并结合临床试验介绍相关耳鸣治疗最新研究成果,以期为临床耳鸣的治疗提供新的作用靶点和干预思路。

水杨酸钠通过DA受体影响耳蜗螺旋神经节神经元NMDA受体与GABAa受体亚单位的表达

目的:观察水杨酸钠(SS)对大鼠耳蜗螺旋神经节神经元(SGN)的多巴胺受体(DR)亚型表达的影响,以及观察SS作用下,DR对SGN的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和γ-氨基丁酸(GABA)a受体亚单位的影响,探讨SS介导的受体之间的相互作用。方法:应用免疫荧光技术,检测新生SD大鼠SGN中DR两家族DR1、DR2的表达;应用RT-PCR技术,检测SS处理后的SGN中DR1和DR2亚型的mRNA变化,观察在激活和抑制DR活动时SS对SGN的NMDA受体亚单位NR1、GABAa受体亚单位GABRα2的mRNA表达的影响。结果:免疫荧光显示:在SGN的胞体与突起均有DR1、DR2的免疫荧光显示。RT-PCR结果显示:(1)SGN有DR亚型(DRd1~DRd5)、GABRα2、NR1的表达;(2)5mmol/L SS作用SGN 30min后,除DRd3外,其余DR亚型及GABRα2、NR1的mRNA表达量均明显升高,其中DRd1表达增加34.64%(t=-5.123,P=0.007);DRd2表达增加34.60%(t=-5.206,P=0.006);DRd4表达增加20.87%(t=-3.337,P=0.029);DRd5表达增加26.42%(t=-6.054,P=0.004);GABRα2表达增加30.41%(t=-2.839,P=0.047);NR1表达增加39.22%(t=-6.243,P=0.003);(3)SS分别与多巴胺(100μmol/L)、DR1激动剂(SKF38393,20μmol/L)、DR2激动剂(Quinpirole,20μmol/L)分别作用SGN 30min后,GABRα2、NR1的mRNA表达量均明显升高,其中,GABRα2表达分别增加21.78%、27.45%、33.02%、33.42%(F=12.399,P=0.001),NR1表达分别增加28.70%、26.82%、29.03%、35.05%(F=50.395,P=0.000);(4)SS+DR1拮抗剂(SCH23390,20μmol/L)、SS+DR2拮抗剂(Eticlopride,20μmol/L)分别作用SGN 30min后,与单独SS作用相比,GABRα2的mRNA表达分别减少29.56%、37.10%(F=22.101,P=0.000),NR1的mRNA表达分别减少37.62%、32.83%(F=72.933,P=0.000)。结论:SS可诱导SGN的大部分DR亚型的mRNA表达明显升高;SS可能通过DR影响SGN上GABAaR、NMDAR的mRNA表达。

多巴胺改善变应性鼻炎小鼠嗅球炎性损伤的实验研究

目的:研究多巴胺对变应性鼻炎(AR)小鼠嗅觉功能和嗅球炎性损伤的影响。方法:利用卵清蛋白(OVA)构建AR小鼠模型,通过埋藏食物小球实验将其分为有嗅觉障碍(olfactory dysfunction,OD)组和无OD组。选择OD小鼠,再将其随机分为2组,分别经鼻给予OVA联合多巴胺(时间分别为第3、6、9、12 d)或OVA联合等量的磷酸盐缓冲液(相同处理时间)。采用埋藏食物小球实验评估小鼠嗅觉功能。HE和PAS染色后观察鼻黏膜嗜酸粒细胞、杯状细胞的数量,蛋白免疫印迹、免疫组织化学或免疫荧光法检测小鼠嗅黏膜嗅觉标志蛋白(olfactory marker protein,OMP)的表达,以及嗅球中多巴胺重要的限速酶酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)和胶质细胞标志蛋白胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、CD11b的表达。TUNEL染色检测嗅球的损伤情况。采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。结果:AR伴OD小鼠鼻黏膜具有AR的组织病理学特征。与AR不伴OD小鼠相比,AR伴OD小鼠嗅黏膜OMP的表达减少(F=26.09,P<0.05),嗅球中GFAP和CD11b的表达增加(F值分别为38.95和71.71,P值均<0.05),嗅球中TH表达减少(F=77.00,P<0.05)。经鼻给予多巴胺可在一定程度上缩短小鼠发现食物小球时间,与对照模型组相比,多巴胺可下调嗅球中GFAP和CD11b的表达(F值分别为6.54和46.11,P值均<0.05),减少嗅球中凋亡细胞数量(F=25.64,P<0.05),但对鼻黏膜嗜酸粒细胞和杯状细胞数量无显著影响(F值分别为36.26和19.38,P值均>0.05),对嗅黏膜OMP的表达亦无显著影响(F=55.27,P>0.05)。结论:多巴胺可在一定程度上改善AR小鼠嗅觉功能,可能原因是抑制嗅球中胶质细胞的激活,减少嗅球细胞的凋亡损伤。

鼻内镜手术联合化疗与手术联合放疗对高发区早期鼻咽癌患者预后的影响

目的探讨鼻内镜手术联合化疗和内镜手术联合放疗在早期鼻咽癌治疗疗效的差异,为早期鼻咽癌的治疗提供个体化的方案。方法回顾性分析高发区接受手术治疗的68例早期鼻咽癌(T1-2N0M0)患者临床资料,依据治疗方法的不同分为手术+化疗组(34例鼻内镜手术联合化疗)和手术+放疗组(34例鼻内镜手术联合放疗),采用倾向评分匹配法对2组患者资料按照1∶1比例进行匹配,对患者进行随访,比较2组的生存率和血液学毒性。结果手术+化疗组24例和手术+放疗组24例配对成功。匹配后2组患者T分期、临床分期差异均无统计学意义(P>0.05)。手术+化疗组3年的OS和DFS分别为100.0%和95.8%,手术+放疗组3年的OS和DFS分别为100.0%,2组生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后的骨髓抑制情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论内镜手术联合化疗与手术联合放疗治疗早期鼻咽癌临床疗效相当,但无放疗并发症,值得进一步研究。