胎盘转运大鼠模型的改进及在丙泊酚研究中的应用

目的研究丙泊酚在妊娠大鼠的胎盘转运（TPT）情况。方法6只成功受孕的Sprague—Dawley大鼠。在妊娠第20天经母鼠尾静脉注射10mg／kg丙泊酚，注射后15和120min，采用内眦静脉取血法采集母鼠全血（母鼠组），断头取血法采集胎鼠全血（胎鼠组），测定pH值、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）和动脉血氧饱和度（SaO2）；在丙泊酚注射后3～150min时间段内，采用高效液相色谱串联质谱法（LC-MS／MS）测定母鼠和胎鼠的丙泊酚血药浓度。结果注射丙泊酚后15min时，母鼠组的PaO2显著高于同组基础值（P〈0．05），而胎鼠组不同时间点的差异均无统计学意义（P值均〉0．05）。母鼠组的丙泊酚血药浓度在给药后3min达峰值，以后逐步下降（趋势P〈0．01）；胎鼠组的丙泊酚血药浓度在给药后15min达峰值，以后逐步下降（趋势P〈0．01）。胎鼠组在给药后3、5min时的丙泊酚血药浓度显著低于母鼠组同时间点（P值均〈0．05），其余时间点间的差异均无统计学意义（P值均〉0．05）。结论本研究简化了TPT模型的全血采集方法，缩短了给药后的采样间隔时间，操作方法切实可行，成功率高，能够满足对丙泊酚等体内快速代谢的麻醉药物TPT研究的需要。首次实现了妊娠大鼠中丙泊酚的TPT血药浓度测定，为在小动物中研究麻醉药物TPT情况提供了方法学依据。

[^(14)C]吡罗西尼在中国男性健康受试者体内的药物代谢和排泄研究

目的评估中国男性健康志愿者单次口服[^(14)C]吡罗西尼后,药物在人体内的物质平衡及药代动力学特征。方法用^(14)C标记示踪的方法评价吡罗西尼的人体物质平衡和生物转化。受试者餐后单次口服[^(14)C]吡罗西尼混悬液360 mg/50μCi后,采集指定时间点/时间间隔内的血液、尿液和粪便样本。用液体闪烁计数的方法分析受试者全血、血浆、尿液和粪便中^(14)C标记吡罗西尼相关化合物的放射量。用高效液相色谱与在线/离线同位素检测仪联用获得血浆、尿液和粪便样本放射性同位素代谢物谱,结合高分辨质谱对主要代谢产物进行鉴定。结果共入组6例健康男性受试者。受试者服药后,血浆中放射性药物中位达峰时间为5.00 h,平均末端消除半衰期为43.70 h。在给药后288.00 h内,放射性药物基本从体内排泄清除,受试者平均放射性药物累积回收率为(94.10±8.19)%。放射性药物主要经粪便排泄,占给药量的(84.60±7.10)%,尿液为次要排泄途径,占给药量的9.41%。代谢分析表明,血浆中放射性药物的主要成分为原形药物,主要代谢产物为RM4(XZP-5286)、RM6(XZP-3584)、RM7(XZP-5736)。药物主要以原形药物和代谢物形式从体内清除,除原形药物外,血浆、尿液和粪便样本中共鉴定并分析了9个代谢产物,全部为Ⅰ相代谢产物。药物在体内的主要代谢清除途径为脱乙基、脱异丙基、氧化等。结论健康受试者单次口服[^(14)C]吡罗西尼混悬液后,主要以原形药物和代谢物形式从体内清除,粪便是主要排泄途径,尿液为次要排泄途径。药物在体内主要发生脱乙基、脱异丙基、氧化等代谢反应。受试者服药后,安全性和耐受性良好。

2型糖尿病治疗药物艾塞那肽及其开发

艾塞那肽是首个获准上市的肠促胰岛素类似物,可模拟人体自身胰高血糖素样肽-1的功能,降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。本文简要综述2型糖尿病治疗新药艾塞那肽及其开发。

候选药物HY152-J大鼠在体肠吸收动力学研究

目的:研究候选药物HY152-J在大鼠不同肠段的吸收动力学特性。方法:采用大鼠在体单向肠灌流模型考察HY152-J在大鼠不同肠段的吸收动力学特性;利用HPLC法测定肠灌流液中HY152-J含量;考察不同肠段、不同质量浓度、不同p H介质以及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂4个因素对HY152-J肠吸收的影响。结果:HY152-J在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速率常数(Ka)和表观渗透系数(Papp)无显著性差异(P>0.05);与低浓度(25μg·m L^(-1))组相比,高浓度(100μg·m L^(-1))组中HY152-J的Ka和Papp均存在非常显著性差异(P<0.01),中浓度(50μg·m L^(-1))组中HY152-J的Papp有显著性差异(P<0.05);不同p H的介质对Ka和Papp均无显著性影响(P>0.05);P-gp抑制剂对HY152-J的肠吸收没有显著性影响(P>0.05)。结论:HY152-J在不同肠段均有吸收,且无明显的特定吸收部位;在25~100μg·m L^(-1)范围内,随浓度增大,其吸收有逐渐饱和趋势,初步推断HY152-J的吸收机制为主动转运;HY152-J可能不是P-gp的底物。

抗结核候选化合物HY152-J与转运蛋白P-gp相互作用的LC-MS/MS法考察

HY152-J（1）是一个体外具有抗耐药结核活性的候选化合物。本试验建立了Caco-2细胞单层模型,采用LCMS/MS法考察了1与转运蛋白P-gp的相互作用。结果表明,用于转运试验的Caco-2细胞能够形成致密、完整以及功能良好的均匀单层细胞;不同浓度1从基底侧（BL）到肠腔侧（AP）的表观渗透系数与AP到BL的表观渗透系数的比值（Papp,BL-AP/Papp,AP-BL）为0.99-1.27,提示1很可能不是P-gp的底物;与阴性对照组相比,1在0.625-10μmol/L范围内并没有显著降低Caco-2细胞单层模型中地高辛的外排比（ER值）,据此初步推断1并非P-gp的抑制剂。

赖脯胰岛素注射液犬生物等效性研究

目的对国产赖脯胰岛素注射液和进口赖脯胰岛素注射液(优泌乐)进行药动学和生物等效性研究。方法 Beagle犬头颈部皮下注射交叉给予1 IU/kg单一剂量受试制剂和参比制剂,于给药后0、2、5、10、20、30、45、60、90、120、180和240 min股静脉取血,全自动免疫分析仪检测血清中药物浓度,绘制药-时曲线。将数据经DAS 2.0软件计算药动学参数并进行生物等效性评价。结果赖脯胰岛素受试制剂和参比制剂的药动学参数分别如下:C max(932.0±358.2)和(1 070.2±335.6)μIU/ml,t max(24.0±5.2)和(21.5±12.7)min,t1/2(51.9±28.4)和(66.6±20.7)min,AUC(0-t)为(84 833.2±10 512.9)和(98506.4±31 324.3)μIU·ml-1·min,AUC(0-∞)为(90 438.3±10 492.9)和(107 900.2±34 465.1)μIU·ml-1·min。以AUC(0-∞)计算,受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为(93.4±35.9)%。结论 Beagle犬头颈部皮下注射给予1 IU/kg单一剂量受试制剂和参比制剂的体内药动学行为具有生物等效性。