药物临床试验中生物样本管理常见问题及措施建议

目的为完善药物临床试验生物样本管理相关标准操作规程(SOP)及生物样本的管理提供参考。方法以《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验数据现场核查要点》《人类遗传资源管理条例实施细则》《药物临床试验机构资格认定检查细则》为参照,根据笔者临床试验项目的管理经验,通过统计质控表、申办方上报的方案偏离(PD),对2016年7月-2023年5月笔者负责管理的药物临床试验项目在生物样本管理方面出现的不规范操作进行分析,并提出生物样本规范化管理的建议。结果与结论纳入了60项药物临床试验项目,共发现生物样本管理相关不规范项101条。生物样本采集、保存、处理为生物样本管理不规范操作发生率最高的环节,不规范项条数分别占总条数的37.62%、25.74%、21.78%。规范生物样本的管理需多方努力,比如机构办及伦理委员会在项目立项时对试验方案、知情同意书、遗传办申请书中涉及生物样本采集及处理的一致性等进行仔细审核,项目启动时机构办质控员应关注授权的人员是否出席并参加培训,项目开展阶段主要研究者、研究护士、采集人员、处理人员、运送人员、中心实验室相关人员、机构办质控员是否各司其职。在此基础上,生物样本管理各参与方应做好有效沟通,发现问题及时上报,并针对关键环节进行专项学习。

透明质酸修饰的尿酸酶脂质体的制备及特性

目的制备透明质酸修饰的尿酸酶脂质体(hyaluronic acid-uricase liposomes,UHLP),并对尿酸酶(uricase,UC)和UHLP的体外活性及稳定性进行研究。方法采用逆向蒸发法制备UHLP,测定UHLP的包封率、粒径与zeta电位,用透射电镜对UHLP进行观察。考察游离UC和UHLP中UC的最适温度和最适pH,还考察了其热稳定性、贮存稳定性、酸碱稳定性、抗胰蛋白酶水解能力以及抗部分金属离子和有机化合物能力,并对UHLP提高UC活性的机制进行了初步研究。结果 UHLP的平均包封率为(57.27±3.93)%(n=3),平均粒径为(322.6±8.2)nm(n=3),zeta电位为(-19.4±1.7)mV(n=3)。透射电镜下UHLP呈分布均匀的圆形或椭圆形。游离UC和UHLP中UC最适温度均为40℃;游离UC最适pH为8.5,UHLP中UC最适pH为8.0。稳定性结果显示,UHLP中UC的热稳定性、贮存稳定性、酸碱稳定性、抗胰蛋白酶水解能力以及抗部分金属离子和有机化合物能力均优于游离UC。UHLP提高UC活性机制初步研究结果表明,UC经UHLP包裹后其活性发生改变,和UC与UHLP脂质膜的相互作用有关,它们在相互作用的过程中使UC的构象发生翻转,构效发生改变,UC活性中心暴露,从而导致其活性增强。结论 UHLP不仅能提高UC在体外的活性,还能提高UC在体外的稳定性。

载天冬酰胺酶自组装纳米囊的药动学及生物等效性

目的研究载天冬酰胺酶(Asp)自组装透明质酸-聚乙二醇(HA-g-PEG)/二甲基-β-环糊精(DCD)纳米囊(AHDPs)在雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法考察了AHDPs的透射电镜、粒径、zeta电位、包封率,并分别测定大鼠静脉给予AHDPs和游离Asp后,不同时间点大鼠血浆样品中Asp的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHDPs和游离Asp进行生物等效性评价。结果 AHDPs的平均粒径为(439.63±8.49)nm,zeta电位为(-20.43±2.20)mV,平均包封率为(55.75±4.11)%(n=3)。AHDPs和游离Asp的主要药动学参数AUC0-48h分别为(138.93±0.89)U·mL-1·h和(46.38±1.98)U·mL^(-1)·h,AUC0-∞分别为(175.22±13.59)U·mL^(-1)·h和(51.44±3.01)U·mL^(-1)·h,t1/2分别为(4.46±1.04)h和(1.86±0.38)h。与游离Asp比较,AHDPs的AUC0-48h、AUC0-∞和t1/2分别提高至约游离ASP的3.00、3.40和2.40倍。AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax的90%置信区间分别为76.9%~78.3%、76.9%~78.3%、92.8%~94.4%。结论 AHDPs延长了Asp在大鼠体内的生物半衰期,提高了Asp在大鼠体内的生物利用度,且AHDPs与游离Asp不具有生物等效性。

透明质酸修饰的尿酸酶多囊脂质体体外稳定性初步研究

目的:制备了透明质酸修饰的尿酸酶多囊脂质体(hyaluronic acid-uricase liposomes,UHMVL),并且对尿酸酶(uricase,UC)以及UHMVL在体外的活性和稳定性进行了初步的研究。方法:采用复乳法制备了UHMVL,并且测定了其包封率。然后从最适温度(n=3)、最适p H(n=3)、体外稳定性(n=3)初步考察了UHMVL和UC的差异。结果:UHMVL的包封率为(62.48±3.87)%。UHMVL及UC最适温度均为40℃;UHMVL的最适p H值为8.0,UC的最适p H值为8.5。稳定性测定结果表明,UHMVL体外稳定性均比UC好。UHMVL在提高了UC在体外活性的同时,也明显地增强了UC在体外的稳定性。结论:UHMVL在提高了UC体外活性的同时,也明显地增强了游离酶UC在体外的稳定性。

天门冬酰胺酶自组装空心纳米囊的药代动力学及生物等效性

目的研究载带天门冬酰胺酶（AN）的自组装透明质酸-聚乙二醇（HA-g-PEG）/磺丁基-β-环糊精（S-CD）纳米囊（AHSPs）在雄性SD大鼠体内的药代动力学和生物等效性。方法考察了AHSPs的透射电镜、粒径和Zeta电位,并分别测定大鼠静脉给予AHSPs和游离AN后,不同时间点大鼠血浆样品中AN的活性。采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数,对AHSPs和游离AN进行生物等效性评价。结果经计算,AHSPs的平均粒径为413.80±10.97 nm,Zeta电位为-20.37±2.38 m V。AHSPs和游离AN的主要药动学参数AUC_（0~48 h）分别为137.34±1.82 U/m L和46.38±1.98 U/m L,AUC_（0~∞）分别为164.66±6.88 U/m L和51.44±3.01 U/m L,t1/2分别为4.62±0.60 h和1.86±0.38 h。与游离AN比较,AHSPs的AUC_（0~48 h）、AUC_（0~∞）和t1/2分别提高了2.96、3.20和2.48倍。AUC_（0~48 h）、AUC（0~∞）和Cmax的90%可置信区间分别为75.0%~76.5%、74.3%~76.1%、95.1%~96.7%。结论 AHSPs延长了AN在大鼠体内的生物半衰期,提高了AN在大鼠体内的生物利用度,且AHSPs与游离AN不具有生物等效性。

天冬酰胺酶纳米微球体外活性和稳定性

制备自组装天冬酰胺酶(Asparaginase,AAS)透明质酸-聚乙二醇(Hyaluronic acid-graftpoly(ethylene glycol),HA-g-PEG)/羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin,HPCD)纳米微球(self-assembly HA-g-PEG/HPCD hollow nanospheres loaded with AAS,AHHPs),并对AHHPs的体外活性及稳定性进行初步研究。制备并测定AHHPs的透射电镜、粒径、Zeta电位和包封率。再分别从最适温度、最适pH、热稳定性、贮存稳定性、酸碱稳定性、抗胰蛋白酶水解能力和血浆稳定性初步考察AHHPs的体外活性和稳定性。测得AHHPs的平均粒径为(367.43±2.72)nm,Zeta电位为(-15.70±1.25)mV,平均包封率为(66.03±3.81)%。AHHPs的最适温度为50℃,最适pH值为7.0;游离AAS的最适温度为60℃,最适pH值为7.5。体外稳定性的结果显示,同样条件下,AHHPs的体外稳定性明显比游离AAS的好。因此AHHPs能有效提高AAS的体外活性和体外稳定性。

透明质酸修饰的尿酸酶多囊脂质体的体外特性及药效学过程

目的研究透明质酸修饰的尿酸酶(UC)多囊脂质体(uricase in hyaluronic acid-uricase multivesicular liposomes,UHMVLs)的体外特性及其在大鼠体内的药效学。方法采用复乳法制备UHMVLs并测定包封率及理化特性。取12只健康雄性SD大鼠,模型组采用次黄嘌呤和氧嗪酸钾建立高尿酸血症大鼠模型(n=3),UHMVLs组(n=3)和UC组(n=3)分别于建模后尾静脉注射UHMVLs和游离UC,并以正常组(n=3)为对照,测定大鼠血清中尿酸水平。结果 UHMVLs的平均包封率为(62.48±3.87)%(n=3)。UHMVLs和UC最适温度均为40℃,最适pH值分别为8.0和8.5。在同一温度(20~70℃)和pH(6.5~9.5)条件下,UHMVLs中UC的活性均高于游离UC(P<0.05)。除1、36、48h外,其余各时间点UHMVLs降低高尿酸血症大鼠模型血清中尿酸水平的效果均较游离UC更显著(P<0.05)。结论在相同条件下,UHMVLs不仅能提高UC的活性,还可以增强UC的稳定性;UHMVLs在大鼠体内降低血尿酸水平的能力优于游离UC。

新版《医疗器械临床试验质量管理规范》要点解读与思考

本文通过比较新版和旧版《医疗器械临床试验质量管理规范》,从临床试验准备阶段、受试者权益保障、质量管理体系构建3个方面解读新版法规,帮助从业人员更好地理解和依从新版法规。结合新版法规内容变化和医疗器械临床试验中存在的问题,从申办方、研究者、机构办、伦理的角度提出改进建议,进一步提高医疗器械临床试验的质量。

与“杨辉三角”有关的几个题目

对于“杨辉三角”，同学们或多或少有点了解，知道它表示的是(a+b)^n展开式中各项系数的关系．但仔细推敲一下，就会发现其中的一些规律，请看以下几例(为简单起见，不考虑单独为1的那一行)．

某院药物临床试验质量控制存在的问题及改进措施

目的为药物临床试验机构相应质量控制体系的建立提供参考。方法查阅文献及《药物临床试验机构管理规定》和2020年版《药物临床试验质量管理规范》(GCP)等现行法规,总结某院2019年和2020年药物临床试验在研项目质量控制(2019年共66项,进行质量控制204次;2020年共58项,164次)中发现的问题,并探讨改进措施。结果该院2019年和2020年药物临床试验在研项目中接近一半(45.45%,46.55%)存在问题,影响统计分析集人群划分、数据真实性和完整性、受试者权益和规范性,且2020年仍有新增问题。药物临床试验中仍存在重大方案违背、关键数据错误、使用违禁药品、门诊病历不能溯源等重大问题,其中2019年最多见的为违背纳入排除标准(10项,15.15%),2020年最多见的为关键数据填写错误、记录填写不及时、随访超窗(均为8项,13.79%)。分析原因,与研究者团队培训不足,机构办人员配备不足、工作模式有待改进,机构对临床研究监查员(CRA)/临床研究协调员(CRC)团队的管理和支持不足,疫情影响等因素有关。结论该院药物临床试验质量控制欠佳,建议进行针对性改进,进一步完善相应机构质量控制体系。

我国临床试验中建立独立数据监查委员会的分析与探讨

独立数据监查委员会(IDMC)的设立对于临床研究受试者的安全性、数据的公正性有重要的意义,正成为临床试验中日益常见的部分。目前,我国临床试验中IDMC建立的合理性与规范性、实施的规范性、监管等方面尚面临挑战。本文通过查阅相关文献、法规、指导原则和国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)药物临床试验登记与信息公示平台数据,了解其背景、职责、适用范围和各监管部门要求,分析和探讨我国临床试验中建立IDMC的现状与面临的挑战,基于相关法规要求提出建议,为我国临床试验IDMC的建立与监管提供参考。

浅谈临床试验中药物管理要点及注意事项

目的:为完善临床试验药物管理相关标准操作规程及临床试验药物管理提供参考。方法:以《药物临床试验质量管理规范》(GCP)、《药物临床试验数据现场核查要点》《药物临床试验机构资格认定检查细则》为参照,结合我院自2016年7月起进行的质控项目,对临床试验过程药物管理中出现的不规范操作及关键流程的注意事项进行总结,讨论改进措施。结果与结论:试验过程中药物管理不规范是不规范操作的高发环节。其中,药物的接受、发放与使用是试验过程药品管理不规范操作发生率最高的三个环节,因此,各单位在制订相关管理制度时可根据自身情况加以重点关注,例如在接收临床试验药物时,要注意检查药物外包装完好程度;冷链运输的药品还应检查温度记录,遇有超温作出拒收处理;运货单复印后与原件共存档避免热敏纸褪色;对照药品及安慰剂的相关特征是否符合规定等。各机构可从试验过程药品管理的关键环节、立项时、项目启动时、质控与监查四个方面进行规范,制订并不断完善相关药物管理制度、标准操作规程(SOP),例如在项目启动时,需注意药物管理员参加启动会培训并签字、相关表格的设计是否完整、规范、可操作。临床试验机构有必要重视试验药物管理的标准化、精密化,注重临床试验过程中的关键环节。

药物临床试验中常见方案偏离及改进措施

目的了解药物临床试验过程中常见的方案偏离(PD)并探讨预防和减少PD的措施,为药物临床试验的规范化提供参考。方法以《药物临床试验质量管理规范》《关于发布药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则的通告》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)E3、ICH E6(R2)等法规为参照,对笔者2017年3月-2022年2月负责管理的相关项目中上报的PD,以及在递交材料、项目质控中发现的PD进行梳理和统计分析。结果与结论共纳入39个药物临床试验项目,有212名受试者入选。在所有项目中,共上报PD 258条,包括重大PD 28条(占比为10.85%)、常规PD 230条(占比为89.15%)。PD上报频率较高的为检查/检验缺失(93条,占比为36.05%)、访视缺失(36条,占比为13.95%)、访视超窗(29条,占比为11.24%)、试验药物使用及剂量(28条,占比为10.85%)、药品超温/温度缺失(21条,占比为8.14%)等。避免和减少PD的发生需要多方努力:申办方应听取多方意见后设计合理且访视频率和窗口期适宜的方案;研究者和临床研究协调员应加强自身学习和培训,熟悉方案、《药物临床试验质量管理规范》和相应法规;应加强受试者的依从性教育;机构办公室和伦理委员会在药物临床试验立项时、进行中、结题时应进行多角度、全过程的监督和管理,保障受试者的安全权益和临床试验的质量。在此基础上,各参与方应做好有效沟通,发现PD及时上报,并针对已发生的重大PD和容易发生PD的关键环节进行专项学习。

药物临床试验知情同意过程中的常见问题及对策

药物临床试验是确定新药是否安全有效的重要环节,知情同意书是临床试验中保障受试者权益的重要文件。根据实际工作,结合临床试验项目知情同意书签署中存在的问题进行讨论。从知情同意书本身存在问题,以及申办方、研究者、伦理委员会、受试者在知情同意书签署时应该注意的问题进行分析。规范和改善知情同意中存在的问题,以期为临床实验的发展作出贡献。

重庆市药物临床试验研究者GCP参培现状调查

目的提高重庆市药物临床试验质量管理规范(GCP)培训水平。方法选择重庆市22家药物临床试验机构的临床试验研究者(简称研究者),以调查问卷的形式,对其接触GCP培训的时间、参加GCP学习的途径与方法、医院及科室开展GCP培训频次、研究者自行参与GCP培训情况、现有GCP培训班是否满足研究者需求及存在的缺陷等情况进行调查,以了解该市研究者规范化GCP参培现状,分析该市GCP培训现存问题并提出相应策略。结果现场发放问卷190份,事后均成功回收,其中有效问卷177份,有效回收率为93.16%。当前,该市GCP培训存在一定的问题,包括研究者接触GCP培训时间较晚;医院内部组织学习GCP频次少且重视程度低;培训内容在专家讲解热点难点、实战GCP案例教学等方面有一定欠缺。研究者不参加培训的原因多为工作太忙没时间、培训地点与教育方式不方便、培训流于形式且“干货”少、培训费高等。结论重庆市当前GCP培训存在普及程度不够、医院及科室重视不足、现有GCP培训班存在缺陷等问题。可试点医学院校设立临床试验相关必修和选修课程,鼓励各医院及科室开展GCP相关培训,建设跨产学研的药物临床试验培训专家库,并组建专业化培训课程建设团队等措施。GCP培训班则应增加专家讲解热点难点、实战案例教学等内容,并提高培训趣味性,以及采用多地点多方式培训,进一步构建重庆市临床试验培训线上和线下平台,降低培训费用,避免疾病感染风险,建立适合该市研究者继续培训的创新模式及方式。

重庆市药物临床试验机构现状分析及地区性机构体系构建的思考

目的:重庆市具有丰富的医药产业底蕴和极佳的医疗资源,在我国药品注册审评制度改革紧密推进和重庆市大力发展生物医药产业的大背景下,本课题从对重庆市药物临床试验机构(以下简称机构)管理人员调研的角度入手,旨在明确重庆市机构建设现状与问题,探讨可行的创新发展对策。方法:本研究对我市20家有药物临床试验资质机构的54位管理人员问卷数据进行统计;并通过比对相应的公共数据,系统分析我市机构建设水平。结果:问卷分析显示,我市机构仍以传统GCP架构模式为主;以承担国内企业项目为主(90.00%),65.00%的机构近三年承接项目总数在40项以下;机构管理者多数从事机构相关工作的工作年限多在6年以内(79.59%),且仍有部分机构管理者未接受系统的培训;对公共数据调查分析显示,截至2019年5月底,我市机构总数目为22家,自2017年7月22日以来承接在Clinical Trails注册的在研项目数为81项,远低于机构工作开展较好的城市(北京:61家,433项;上海:53家,326项)。结论:重庆市机构建设水平亟待提高,应整合全市临床研究资源,构建区域化的药物临床试验机构体系,加速重庆市医药产业的创新发展。

医疗器械临床试验中发现的问题及改进措施

回顾性总结了某院2015—2019年开展的17项医疗器械临床试验质控中发现的问题,从研究者、申办方、药物临床试验机构办公室、国家法规4个角度分析了问题产生的原因。结合医疗器械临床试验现状提出加强对研究者的培训、强化申办方角色、建立完善的质量控制体系及完善相应法规的改进措施,为医疗器械临床试验的管理者和实施者提供了参考。

重庆市临床试验机构研究协调员培训现状分析

目的为临床研究协调员(CRC)培训体系的建立提供参考。方法采用问卷调查的方式,于2019年3月至9月向重庆市22家临床试验机构的CRC发放调查问卷,从基本情况、培训现状、培训需求3个方面分析CRC的培训现状。结果共发放调查问卷140份,回收有效问卷110份,有效回收率为78.57%。大学本科学历占69.09%(76/110),药学和护理学专业分别占40.91%(45/110)和39.09%(43/110),既往工作经历为护士的占31.82%(35/110);参加线上网络培训课程学习的占88.18%(97/110),培训时长不超过3个月的占80.91%(89/110);上岗后继续培训来源于所在公司定期业务培训的占83.64%(92/110),对公司内部和其他单位或组织的培训满意和很满意的分别占61.82%(68/110)和70.91%(78/110)。培训内容实用性不强,培训过于简单;培训内容欠缺医学、药学等相关专业知识,项目管理和沟通技巧,数据管理和统计知识等。结论重庆市CRC的岗前和上岗后培训的力度和内容均存在不足,尚无统一准入标准和培训体系,建议根据行业规范需求和实际工作需要,建立规范化的培训和认证体系。

载门冬酰胺酶的自组装聚乙二醇-透明质酸/二甲基-β-环糊精纳米粒体外稳定性的初步考察

采用聚乙二醇接枝透明质酸和二甲基-？-环糊精制备了含载门冬酰胺酶（1）的自组装纳米粒（THDCD）,并比较其与游离1在体外的活性及稳定性。测定了THDCD和1的最适温度、最适p H值,并对比了二者的酸碱稳定性、热稳定性、贮存稳定性、血浆稳定性、抗胰蛋白酶水解能力、抗部分金属离子及有机化合物影响的能力。结果表明,THDCD的最适温度和最适p H值为50℃和p H 6.5,而1为60℃和p H 7.5。THDCD的上述稳定性和抗性均优于1。本试验表明,THDCD在提高了1体外活性的同时,也显著增强了1的体外稳定性。

天门冬酰胺酶聚乙二醇-透明质酸/磺丁基-β-环糊精纳米粒体外稳定性的初步研究

目的制备含载天门冬酰胺酶(Asp)的自组装聚乙二醇-透明质酸/磺丁基-β-环糊精纳米粒(THSCD),并初步研究两者在体外的活性以及稳定性。方法采用自组装法制备THSCD;分别从最适温度、最适p H、酸碱稳定性、热稳定性、贮存稳定性、血浆稳定性、抗胰蛋白酶水解能力、部分金属离子及有机化合物影响来考察THSCD中Asp和游离Asp的差异。结果THSCD的最适温度为50℃,游离Asp最适温度为60℃。THSCD的最适p H为6.5,游离Asp的最适p H为7.5。THSCD的热稳定性、贮存稳定性、酸碱稳定性、血浆稳定性测定、抗胰蛋白酶水解能力和抗部分金属离子和有机化合物能力均比游离Asp好。结论 THSCD在提高了Asp在体外活性的同时,也明显地增强了游离Asp在体外的稳定性。