培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性(Ⅷ).均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物

以均三唑杂环作为培氟沙星C-3羧基的等排体,功能侧链-硫醚酮缩氨基硫脲为其修饰基,设计合成了12个C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a^6l),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了它们体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株的抗增殖活性。初步药理学实验结果表明:目标化合物的抗肿瘤活性显著高于母体化合物1和相应中间体硫醚酮(5a^5l),尤其是苯环含羟基和氟原子的目标化合物IC50已达到微摩尔水平,与阳性对照药阿霉素的效力相当。这提示被功能基侧链修饰的唑杂环替代C-3羧基有利于提高其抗肿瘤活性。

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰方法,基于生物电子等排药物设计原理,用唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体、硫醚酮缩氨基硫脲为其功能侧链修饰基,设计合成C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a^6g),其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤活性结果表明,中间体C-3均三唑硫醚酮(5a^5g)和目标化合物(6a^6g)的活性均强于母体氧氟沙星的活性,其中缩氨基硫脲的活性强于相应硫醚酮的活性,尤其是苯环含硝基和氟原子目标化合物的活性与对照药阿霉素的活性相当。因此,功能缩氨基硫脲链修饰的均三唑作为C-3羧基的等排体有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。

C-3噻唑并均三唑取代的培氟沙星衍生物的合成及抗肿瘤活性(Ⅸ)

为寻找抗肿瘤氟喹诺酮类化合物的新方法,用稠杂环核作为培氟沙星(1)C-3羧基的生物电子等排体,设计合成了12个新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类目标化合物(6a^6l),其结构经元素分析和光谱数据确证。选择SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株进行体外抗增殖活性实验,结果表明目标化合物的抗肿瘤活性高于先导化合物1和相应的开环中间体硫醚酮(5a^5l),其中苯环上有羟基或氟原子取代的目标化合物对SMMC-7721肿瘤细胞显示出较强的活性。基于此,噻唑并均三唑稠杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体用于抗肿瘤氟喹诺酮类化合物的设计。

1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸的合成及抗菌抗肿瘤活性

为发现具有抗菌抗肿瘤活性的氟喹诺酮羧酸先导化合物,用芳腙类作为环丙沙星C-7哌嗪基的等排体,设计合成了15个新的1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸(4a^4o)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。目标化合物体外对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠埃希菌(E.coli)的抗菌活性弱于对照药环丙沙星,然而对人肝癌(SMMC-7721)株、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)3种肿瘤细胞株的抑制活性强于环丙沙星,尤其是腙基芳香环上带吸电子取代基的化合物,其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,其抑制活性与对照药阿霉素相当。这表明C-7哌嗪基的存在有利于提高其抗菌活性而不利于提高抗肿瘤活性,而C-7芳腙基的引入可提高抗肿瘤活性,进一步扩展了氟喹诺酮类化合物结构修饰的范围。

恩诺沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法用酰腙作为恩诺沙星1C3羧基的生物电子等排体,合成了12个新的恩诺沙星酰腙(3a-3l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体化合物1,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性。结论氟喹诺酮羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,其被酰腙取代可显著提高其抗肿瘤活性。

N-甲基环丙沙星酰腙的合成及抗肿瘤活性

目的:寻找转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的有效策略。方法:用酰腙作为N-甲基环丙沙星C-3羧基的生物电子等排体,合成了12个环丙沙星酰腙目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果:酰腙目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性显著强于母体环丙沙星。构-效关系表明,苯环带吸电子化合物的活性强于供电子化合物的活性,尤其带羧基和磺酰胺基化合物的活性强于其他取代基化合物的活性。结论:氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,被酰腙取代可提高其抗肿瘤活性。

建筑工程技术的特点与发展

中国经济的发展速度与日俱增,推进了建筑工程的发展步伐,同样,也驱使了房地产企业发展的根本性过程,人们的生活质量要求有了新的定义,人们更加注重建筑工程的总体质量,总体质量的把控在于建筑工程的技术发展,技术的发展形势必须适用于现代市场的整体步伐,一旦建筑工程的技术程度跟不上,就会造成建筑工程质量有一定的损耗问题,技术人员要给予重视和基本能力去应对突变,本文就建筑工程技术的特点与发展提出以下论述观点。

氟喹诺酮C-3均三唑酰腙及均三唑腙衍生物的合成和抗肿瘤活性研究(Ⅴ)

目的发现由抗菌氟喹诺酮转化为抗肿瘤氟喹诺酮的有效结构修饰方法。方法均三唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体,功能基硫乙酰腙类及腙类为其杂环排体的修饰基团,设计合成了氟喹诺酮C-3均三唑硫乙酰腙类及C-3均三唑腙类目标化合物。用四唑盐(MTT)方法评价了目标化合物对体外培养肿瘤细胞的生长抑制活性。结果合成了14个目标化合物,体外均显示潜在的抗肿瘤活性,有意义的是腙类目标化合物的活性强于酰腙类化合物活性。结论均三唑腙结构作为C-3羧基的等排体有利于提高其抗肿瘤活性。

氟喹诺酮C-3稠杂环α,β-不饱和酮衍生物的合成与抗增殖活性

为发现新的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物,用噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮稠杂环作为环丙沙星C-3羧基的等排体,进一步与芳香醛发生Claisen缩合构建成C-3稠杂环α,β-不饱和酮类目标化合物6a^6r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证。采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人胰腺癌Capan-1细胞及人白血病HL60细胞的体外增值抑制活性。结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性最强,尤其是苯环带有吸电子羧基(6k、6m)和磺酰胺基(6q、6r)化合物的活性相当于或优于对照抗肿瘤药物阿霉素的活性。以上的结果表明,氟喹诺酮C-3羧基用稠杂环不饱和酮取代有利于提高其抗肿瘤活性。

C-3噁二唑硫乙酰腙取代的氟喹诺酮类似物的合成、抗肿瘤活性及构-效关系

为寻找氟喹诺酮由抗菌活性转化为抗肿瘤活性的有效策略,基于药效团拼合原理,用噁二唑替代培氟沙星C-3位羧基,功能酰腙基为其修饰基团,设计合成了C-3噁二唑硫乙酰腙目标化合物7a^7o,目标化合物结构经元素分析、1H NMR、MS确证。采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞株的体外增殖抑制活性。结果表明,15个目标化合物活性均显著高于对照培氟沙星的活性,其中带吸电子取代基化合物的活性高于供电子基团化合物的活性,尤其是含羧基取代基化合物的活性与对照抗肿瘤药物阿霉素相当,表明芳环羧基修饰基的存在有利于提高抗肿瘤活性。

氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物的合成与抗肿瘤活性

为发现新型抗肿瘤绕丹宁不饱和酮衍生物,以氟喹诺酮酰胺骨架作为载体,设计合成了氟喹诺酮(绕丹宁α,β-不饱和酮)酰胺类目标化合物5a^5r,其结构经元素分析、1H NMR、MS确证。采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌Hep-3B细胞、人Capan-1胰腺癌细胞及人HL60白血病细胞的体外增值抑制活性。结果表明,18个目标化合物对3种实验癌细胞的抗增殖活性均显著高于母体环丙沙星1的活性,其中对Capan-1细胞的活性最强,尤其是芳杂环或苯环带有吸电子羧基及磺酰氨基类化合物的活性与对照抗肿瘤药物阿霉素相当。为此,氟喹诺酮(绕丹宁不饱和酮)酰胺衍生物是一类有发展前景的抗肿瘤活性先导物。

氟喹诺酮C-3稠杂环噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性(Ⅵ)

目的为发现抗菌氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效修饰策略。方法以均三唑为氧氟沙星C-3羧基的等排体、通过缩环合反应设计了C-3噻二唑并均三唑稠杂环目标化合物(5a^5l,6a^6l)。用元素分析和光谱数据确证化合物的结构,用MTT方法评价了目标化合物对体外培养的SMMC-7721、Capan-1和HL60 3种癌细胞株的抗增值活性。结果合成了12个新型结构的C-3稠杂环目标化合物,体外抗肿瘤活性强于母体1和相应中间体硫醚酮5的活性,但弱于硫醚酮缩氨基硫脲化合物6的活性。结论 C-3稠杂环等排体的结构修饰值得进一步研究。

[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸衍生物的设计合成及抗菌和抗细胞增殖活性

为发现新结构氟喹诺酮先导物,基于药效团拼合药物设计原理,用[1,2,4]三嗪核为稠合环,设计合成了新三环氟喹诺酮衍生物[1,2,4]三嗪并[3,4-h][1,8]萘啶-8-酮-7-羧酸目标化合物(5a^5p),结构经光谱数据和元素分析确证,并对其体外抗菌和抗细胞增殖活性进行了评价。结果表明,目标化合物对耐药菌株和SMMC-7721肝癌细胞株有较强的抑制活性。构-效关系显示,供电子基取代的苯基化合物有利于提高抗菌活性,而吸电子基取代的苯基化合物显示出较强的抗肿瘤活性,其中部分化合物的IC50值与对照药阿霉素相当。因此,三嗪稠合的三环氟喹诺酮羧酸作为新的抗菌抗肿瘤新先导物值得关注和进一步的研究。

氟喹诺酮C-3噁二唑硫乙酰腙衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(Ⅳ)

目的寻找氟喹诺酮C-3羧基等排体噁二唑的修饰方法,提高其衍生物的抗肿瘤活性。方法基于药效团与骨架跃迁原理,用功能基侧链硫乙酰腙类作为C-3等排体的修饰基团,设计合成了氟喹诺酮C-3噁二唑硫乙酰腙目标化合物。用MTT方法评价了目标化合物对体外培养肿瘤细胞的生长抑制活性。结果合成14个目标化合物,体外均显示潜在的抗肿瘤活性,尤其是修饰基含有羧基取代苯环的化合物其抗肿瘤活性与多柔比星的活性相当。结论吸电子基酰腙作为C-3等排体的修饰基团值得关注。

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮及其衍生物的合成和抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效结构修饰策略,以均三唑硫醇(酮)杂环为C-3羧基的等排体,经硫醚化修饰得C-3均三唑硫醚酮(6a^6g),进一步优化得C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲(7a^7g)和C-3噻唑并三唑稠杂环类(8a^8g)。用元素分析和光谱数据确证化合物的结构,用MTT方法评价3类化合物对Hep-3B、Capan-1和HL60的体外抗增值活性。结果表明,上述3类化合物的体外抗肿瘤活性均强于环丙沙星,其中相应化合物的活性次序为7>8>6,对肿瘤细胞的选择性为Capan-1>Hep-3B>HL60。同时,含吸电子基(F、NO2)取代的目标化合物(6f、7f、8f和6g、7g、8g)均强于其他取代基目标物的活性,尤其是缩氨基硫脲类(7f、7g)对Capan-1的IC50值与对照药多柔比星相当。为此,硫醚酮缩氨基硫脲修饰的均三唑杂环作为C-3羧基等排体值得关注和进一步发展。