BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的分子设计及其生物活性

目的 用计算机虚拟筛选法寻找 BCR -ABL 酪氨酸激酶小分子抑制剂。方法 采用 ABL 酪氨酸激酶催化区在非活化时的独特构象作为受体结合位点,对有机小分子三维结构数据库进行 DOCK 筛选,寻找先导化合物;用M TT 法检测挑选的化合物对细胞增殖的抑制作用;用 W estern blot和免疫共沉淀方法检测化合物对 BCR -ABL 表达与活性的影响。结果 从 DOCK 筛选得到能量得分靠前的 1000个化合物中,选择了 15个化合物进行生物学测试。体外试验表明,8个化合物对 K 562细胞有明显的抑制作用 (IC 值在 10～200μm ol/L 之间),发现了两种新骨架结构 50的先导化合物,它们对 BCR -ABL 活性有明显的抑制作用,但对 ABL 的表达无影响。结论 筛选出对 BCR -ABL 酪氨酸激酶有明显抑制作用的两个先导化合物。计算机虚拟筛选方法通过对化合物数据库进行 “筛选”,可以大大提高先导化合物发现的效率,加快新药研究的步伐。