基于协同氟康唑抗耐药真菌活性的小檗碱结构衍生化研究

前期研究发现小檗碱能显著提高氟康唑对耐药白念珠菌的敏感性,提示其具有协同氟康唑抗耐药真菌作用。通过结构修饰和改造等衍生化研究,可为研究其作用靶点和构效关系、提高成药性、获得新结构活性化合物提供依据。以13位引入苄基对小檗碱进行结构修饰;以胡椒乙胺为起始原料合成异喹啉类化合物,模拟打开小檗碱D环、保持其A、B、C、E环的方式,对小檗碱进行结构改造;对获得的化合物进行体外与氟康唑合用抗耐药白念珠菌活性测试。结果显示13-苄基取代小檗碱类衍生物1a^1e保持了协同氟康唑抗耐药白念珠菌的活性,提示可通过13位苄基取代的方式引入各种功能基团而不降低其活性。小檗碱结构改造类似物N-苄基异喹啉类衍生物活性总体不高,但化合物2b、2c、4b表现了一定的活性,说明其基本骨架D环可以打开,值得进一步优化研究。

具有协同抗耐药真菌活性的天然小分子化合物研究进展

近几十年来,一方面深部真菌感染发生率呈显著上升趋势,另一方面真菌耐药性包括天然耐药和获得性耐药成为侵袭性真菌感染治疗失败的主要原因之一。现有抗真菌药物品种数量有限且联合应用协同作用不明显,寻找新的小分子化合物作为已有抗真菌药物的增效剂来发挥协同作用,可成为治疗侵袭性真菌感染的新策略。本文结合本课题组的研究工作及国内外报道的具有协同抗耐药真菌活性的天然小分子化合物的研究工作进行综述,对它们的来源、结构、药理活性和作用机制进行分析,以寻找其中的共性规律,为抗耐药真菌的创新药物研发提供理论基础。

氯化两面针碱合成工艺优化

4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈经水解、还原反应得4-(苯并[d][1,3]-二氧戊环-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁酸;再经傅克反应、刘卡特反应、环合得2,3-亚甲二氧基-8,9-二甲氧基-4b,10b,11,12-四氢苯并[5,6-c]菲啶;最终通过芳构化、硫酸二甲酯甲基化并经氯化钠盐交换得氯化两面针碱。优化后工艺总收率为2.5%,操作简便,反应条件温和,原料和试剂经济易得。