乳腺癌中p53调控增强子的特征与功能分析

先前研究表明p53可参与增强子调控并影响染色体可及性。然而,在乳腺癌中结合p53的增强子特征以及p53与增强子形成的调控网络尚不清楚。为此,通过整合多组学数据,共识别MCF-7细胞中459个p53调控的增强子(Enhp53)。通过比较发现,Enhp53的表达量以及组蛋白修饰信号H3K4me1、H3K4me2、H3K4me3、H3K9ac、H3K27ac均显著高于未结合p53的增强子(Enhno-p53)。通过分析76种转录因子的ChIP-seq数据,共发现了36个与p53协同调控增强子的转录因子,如GATA3、FOXA1以及DPF2。通过分析MCF-7细胞在Nutlin处理前后的RNA-seq数据,在近端调控和远端调控两个层面上共识别了148对Enhp53-mRNAs,其中FOS基因受两个增强子调控并显著影响乳腺癌患者的总生存时间。功能富集分析发现,Enhp53靶基因在DNA损伤、细胞凋亡以及p53介导的肿瘤信号通路中显著富集。上述结果表明Enhp53与Enhno-p53的特征具有显著差异,且p53通过协同其他转录因子共同结合在Enhp53上从而参与乳腺癌的生物进程与信号通路。

前列腺癌中致病基因与核心转录因子的识别与功能分析

目的:通过分析识别前列腺癌功能基因模块并挖掘影响这些模块的核心转录因子与关键基因,探讨前列腺癌的发病机制。方法:通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expressed network analysis,WGCNA)识别与前列腺癌病理分期、Gleason分级等重要临床特征相关的枢纽基因模块,利用OPOSSUM在线工具分析富集调控这些基因的转录因子,应用通路富集分析和蛋白质相互作用网络分析识别前列腺癌的关键基因及其对前列腺癌患者重要临床特征和无病生存率(disease free survival,DFS)的影响。结果:识别出3个枢纽模块,分别与前列腺癌病理T分期、病理N分期、Gleason分级高度相关。进一步筛选得到13个前列腺癌核心转录因子参与调控这3个枢纽模块。这些转录因子调控的差异表达基因显著富集于Calcium、cGMP-PKG、cAMP前列腺癌相关信号通路,其组成的基因网络中14个关键基因(PRKG1、PRKG2、CYSLTR2、GRPR、CHRM3、ADCY5、ADRA1D、EDNRA、EDNRB、CYSLTR2、AGTR1、GRPR、GRIA1和OXT)处于重要节点位置,其中ADRA1A、PRKG2、CHRM3、ADRA1D和EDN3高表达显著延长了前列腺癌患者的DFS(均P<0.01)。结论:ADRA1A、PRKG2、CHRM3、ADRA1D和EDN3受前列腺癌核心转录因子调控,与前列腺癌重要临床特征高度相关,且高表达会显著增加前列腺癌的DFS,对前列腺癌机制的后续研究具有重要的参考价值。

乳腺癌增强子-miRNA调控网络识别与分析

乳腺癌发病率位列女性恶性肿瘤之首。先前研究表明增强子可通过调控miRNA影响肿瘤的发生发展。然而,增强子与miRNA在乳腺癌中形成何种调控网络目前尚不清楚。为了探究乳腺癌中增强子与miRNA形成的调控网络,通过分析112个乳腺浸润癌样本和104个正常组织样本,共识别了220对增强子-miRNA调控关系,其中包括220个增强子、56个乳腺癌失调miRNAs。生存分析表明, 6个miRNAs (hsa-mir-195、hsa-mir-671、hsa-mir-3619、hsa-mir-4664、hsa-mir-5003、hsa-mir-5691)的表达水平显著与乳腺浸润癌患者的生存时间相关。进一步的GO/KEGG功能富集分析显示,这6个miRNAs的靶基因显著富集在癌症相关生物学进程与信号通路上。对这6个miRNAs的靶基因进行驱动基因与网络分析,共识别了6个网络关键节点,其中TP53、CCNE2的基因显著与乳腺浸润癌患者的生存时间相关。以上结果为探索增强子与miRNA在乳腺癌中的调控机制提供了理论与方法基础。