芒果叶提取物芒果苷安全性评价Ⅳ:遗传、生殖毒性试验

目的:检测芒果苷是否影响遗传物质,并通过口服灌胃给予妊娠期6~15 d致畸敏感期孕期大鼠芒果苷,考察其对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响,观察芒果苷是否具有遗传和生殖毒性。方法:采用微生物回复突变试验、啮齿动物骨髓微核试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验检测芒果苷的遗传毒性。从妊娠第7天开始,连续10 d,口服灌胃受试药品0.6 mg/(kg·bw)、1.2 mg/(kg·bw)、2.4 mg/(kg·bw),观察其对各组孕鼠妊娠期毒性反应及孕鼠胚胎期各胎鼠生长发育指标致畸变的影响。结果:微生物回复突变试验中芒果苷各剂量组回变菌落数均在正常范围内未超过自发回变菌落数的2倍,骨髓微核试验中芒果苷各剂量组多染红细胞和正染红细胞比例未低于溶媒对照组的20%,染色体畸变试验中CHL细胞染色体畸变率均小于5%。芒果苷低、中、高3种不同剂量对各孕鼠及孕鼠胚胎期各胎鼠的窝胎数,胚胎形体外观、全身骨骼、各内脏重要脏器等的生长发育指标致畸变检测项目显示为阴性。结论:芒果苷无致突变性,对孕鼠胚胎期胎鼠生长发育指标未见有生殖毒性反应的致畸变影响。

芒果叶提取物芒果苷安全性评价Ⅲ:长期毒性试验

目的:通过Beagle犬长期灌胃给药,考察芒果苷的长期毒性,为临床安全用药的剂量设计提供参考。方法:芒果苷以0.2,1.0,0 g/kg剂量灌服给予Beagle犬,对照组给予0.5%CMC-Na。给药1次/d,连续1个月。测体重、体温1次/周,并根据体重调整给药量。于给药前、给药结束和恢复结束时进行眼科检查、心电图分析、尿液分析,并采血进行血液、血液生化学、血液电解质、血凝等检测,给药结束时各组取4只犬麻醉后取骨髓涂片检查,然后放血处死,进行系统尸解和组织病理学检查。给药结束后各组剩余2只犬停药,常规喂2周,进行可逆性和延迟毒性观察。结果:在给药期间,给药犬粪便颜色加深,但粪便形状、排便次数、排便量均正常;其余外观体征、行为活动、腺体分泌、摄食情况等无明显异常。芒果苷连续给予Beagle 1犬1个月:犬体重增长正常,各给药组在各时点对对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);犬心率G波、PR间期、QRS间期、QT间期、ST段偏移量均正常,各给药组在各时点与对照组比较,心率差异无统计学意义(P>0.05);血液学各指标均正常;血液生化学各指标均正常。无论给药前,还是给药后,各犬左右两眼曲光介质透明度、视网膜、血管、视乳头均基本正常,未见有供试品引起的明显改变。芒果苷连续给予Beagle犬1个月,与对照组比较,给药犬骨髓增生活跃,粒系细胞与红系有核细胞比例正常,粒系及红系各阶段细胞比例未见异常,淋巴系和巨核细胞系亦无特殊,属正常骨髓象;各给药组在各时点与对照组比较,骨髓各类细胞均无明显异常。芒果苷连续给予Beagle犬1个月及停药恢复2周,与对照组比较,给药犬脏器重量及系数基本正常,各给药组在各时点与对照组比较,高剂量组在给药结束时睾丸和附睾重量和系数均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:芒果苷连续给药1个月和停药恢复2周,各给药组均有一些散在病变发生,但病变特征没有共性,也未见有剂量-毒性关系,且部分改变也见于对照组,未发现在供试品剂量范围,因供试品导致的Beagle犬的特征病变和毒性靶器官,给药剂量与药时曲线下面积呈正相关,长期经口给予芒果苷于Beagle犬体内显露无蓄积倾向。Beagle犬安全剂量上限范围为4 g/kg,为人临床拟推荐剂量的127倍。因此,按临床拟推荐剂量用药应是比较安全的。

芒果叶提取物芒果苷安全性评价Ⅰ:安全药理学试验

目的:观察芒果苷对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响,明确其一般药理活性,为后续毒理试验提供参考。方法:对小鼠一次按0.24,1.0,3.0 g/kg体重灌胃给予芒果苷后,观察其一般行为表现、姿势、步态、有无流涎、流汗、暴燥、抽搐、肌颤等变化,测定其自主活动次数、协调运动情况和阈下睡眠剂量戊巴比妥钠对小鼠睡眠的影响;对Beagle犬一次按0.1,0.7,4.0 g/kg体重十二指肠给予芒果苷后,观测给药后180 min内心电图、血压、呼吸的改变。结果:小鼠一般行为表现、姿势、步态未见有明显改变,也未见有流涎、流汗、暴燥、抽搐、肌颤等现象;自主活动、协调运动情况和戊巴比妥钠阈下睡眠剂量小鼠入睡率均无明显影响。犬心电图、血压、呼吸均无明显变化。结论:在本实验条件下,芒果苷对小鼠精神和神经系统,对犬心血管系统和呼吸系统均无明显影响。

芒果叶提取物芒果苷安全性评价Ⅱ:小鼠及犬急性毒性试验

目的:观察动物24 h多次灌胃给予芒果苷的急性毒性。方法:将40只KM种小鼠随机分为给药组和对照组,6只Beagle犬随机分为给药组和对照组,均以最大耐受量(MTD)法灌胃给药进行毒性试验,给药后均观察14 d。结果:小鼠给药后,其外观、行为活动、饮食等均未见明显异常,体重增长正常,试验结束时全部存活,大体解剖未见肉眼可见病理变化;犬给药后,均出现一过性灰白色粪便,给药组在给药后次日出现TBIL明显升高,发生率为1/4,但观察结束后又恢复至给药水平,其余外观、血液生化指标等均无明显异常,大体解剖未见肉眼可明显异常。结论:小鼠灌胃给予芒果苷54 g/kg未产生明显毒性反应;犬灌胃给予芒果苷MTD>9.0 g/kg体重;有1/4例动物在给药次日TBIL明显升高,提示芒果苷有可能影响TBIL代谢,但能自行恢复。