探究新型端粒酶抑制剂Nilo 22对白血病细胞的杀伤作用与机制

目的:探讨一系列人工合成的小分子化合物对白血病细胞的杀伤作用及其作用机制。方法:采用MTT法检测28个小分子化合物对K562、KA、KG、HA及32D细胞系的杀伤作用,筛选出安全有效的化合物Nilo 22。采用流式细胞术检测该化合物对MLL-AF9小鼠白血病细胞(GFP+细胞)凋亡和周期的影响。集落形成实验(CFU)检测Nilo 22对小鼠白血病细胞集落形成能力的影响,利用体内移植实验进一步验证该化合物对小鼠白血病细胞的杀伤作用。端粒酶活性检测实验以及C-circle实验检测化合物对细胞端粒延长机制的影响,RT-PCR检测经化合物处理后细胞端粒长度的变化。结果:筛选到能有效杀伤白血病细胞系且对32D细胞系相对安全的小分子化合物Nilo 22;相对于尼洛替尼,Nilo 22诱导小鼠白血病细胞凋亡的作用更加显著,轻微地阻滞细胞周期于G0/G1期,同时显著抑制白血病细胞的集落形成能力;体内移植实验结果表明,该化合物显著延缓MLL-AF9白血病小鼠的发病进展;化合物Nilo 22通过抑制端粒酶活性和端粒选择性延长(ALT)机制来抑制端粒的延长。结论:Nilo 22对白血病细胞有显著的杀伤作用,尤其对耐药细胞有很好的杀伤效果,有望成为治疗白血病的先导化合物以解决目前临床常见的白血病耐药和复发问题。

靶向白血病干细胞的研究进展

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤性疾病,目前的治疗手段以化疗为主,还包括给药控制,骨髓移植等常规疗法.但传统的化疗方法副作用大,在杀伤白血病细胞的同时也会损伤机体正常细胞,降低患者的生活质量.并且因为白血病干细胞(leukemia stem cells,LSCs)的存在,使得传统治疗方法难以根治白血病.目前学者普遍认为LSCs是引起白血病的根源,也是其易于复发的主要原因.因此寻找靶向清除LSCs的有效方法,在降低对机体正常细胞的损伤的同时治疗疾病,延长患者生命是十分必要的.本文介绍了LSCs的主要生物学特征,以及以此为基础而实现靶向杀伤白血病干细胞的方法,并就靶向白血病干细胞自我更新与凋亡通路,表面免疫受体,生存微环境等方面的分子机制进行综述.