模型引导方法助力我国创新药物监管决策

模型引导的药物研发(MIDD)已被广泛应用于创新药物研发不同阶段。2020年12月,国家药品监督管理局药品审评中心发布《模型引导的药物研发技术指导原则》,鼓励申请人在药物研发全生命周期合理使用建模与模拟技术方法,同时也全面开启了MIDD方法在药品监管决策中的应用。本文梳理了MIDD方法为药品审评中面临的创新药物临床试验剂量选择、风险获益评估、儿科人群剂量外推、特殊人群剂量调整、药物相互作用评估等方面提供支持信息的重点案例,以期引导和进一步推动建模与模拟技术方法在我国创新药品监管决策中的应用,提升药品监管决策效率。

基于Discovery Studio软件解析五味子乙素的电喷雾/质谱裂解途径

目的:基于Discovery Studio软件研究五味子乙素的质谱裂解机制。方法:在正离子模式,用线性离子阱质谱得到五味子乙素的质谱图。结果:通过Discovery Studio解析五味子乙素多级质谱碎片,主要发生环的开裂,H2O,-CH3和-OCH3等自由基丢失。结论:本研究丰富五味子乙素的质谱裂解机制,为木脂素类成分的结构鉴定研究提供依据。

甲磺酸帕珠沙星片健康人体多次给药药动学研究

目的研究甲磺酸帕珠沙星片在中国健康受试者多次给药的药动学。方法 12名健康受试者男女各半,口服甲磺酸帕珠沙星片,每天2次,每次500mg,连续用药至第7天,收集第1天和第7天血、尿样本,用LC-MS/MS方法测定帕珠沙星的血、尿浓度。结果受试者多次口服甲磺酸帕珠沙星第1天和第7天主要药动学参数分别是,C_(max)为(9.79±2.18)、(9.37±1.58)mg/L;AUC_(0-t)为(25.44±3.86)、(25.23±5.06)h·mg/L;t_(1/2)为(1.81±0.28)、(1.78±0.23)h;T_(max)为(0.72±0.27)、(0.73±0.31)h;多剂给药后第1天和第7天原型药物尿中累积排泄百分率分别为(71.93±23.20)、(87.41±16.10)%。第1天与第7天主要药动学参数比较差异均无统计学意义。结论多次连续给药后第1天和第7天主要药动学参数结果相似,药物在体内无蓄积,口服给药耐受性良好。

经皮给药系统研究新进展

目的:本文介绍了国内外经皮给药制剂的研究近况,综述了经皮给药制剂在新型高分子辅料、新促渗剂、促渗新方法和技术、新剂型开发等方面的最新进展,总结和评价了国内中药经皮给药制剂研究现存的问题,以期为我国经皮给药制剂研究提供参考。

正交试验设计优化沙棘总黄酮提取工艺

目的:通过比较超声、索氏及回流提取三种方法的黄酮得率,确定最佳沙棘黄酮提取方法,再确定该法萃取沙棘黄酮的最优工艺条件。方法:通过单因素和L9(34)正交实验设计进行提取工艺优化。结果:超声法优于索氏和回流提取法,超声法最优工艺为:提取功率60W,甲醇提取2次,每次1h,料液比1∶8。结论:超声提取法具有黄酮产率高、省时、简便、溶剂用量少等优点。

高效液相色谱-蒸发光散射检测法测定大枣多糖中阿拉伯糖和D-半乳糖

本文建立采用高效液相色谱-蒸发光散射检测(HPLC-ELSD)法同时测定大枣多糖酸性条件下水解产物中阿拉伯糖和D-半乳糖含量的方法。实验结果表明:制备的样品中阿拉伯糖和D-半乳糖分离良好,阿拉伯糖和D-半乳糖分别在2.00-10.00 μg(r^2=0.9957)和2.08～10.40μg(r^2=0.9903)范围内呈良好的线性关系;平均加样回收率分别为103.87%(RSD=5.42%,n=9)和93.04%(RSD=4.90%,n=9)。该方法稳定性和重复性好,可为大枣质量评价和控制提供参考。

浅析溶出曲线与人体生物等效性之间的关系

溶出度是指在规定的条件下,活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂中溶出的速度与程度。溶出曲线是制剂在不同时间点获得的溶出度绘制的溶出度-时间曲线。溶出曲线反映了制剂的溶解和溶出过程。众所周知,药物溶出(释放)才能被吸收利用发挥有效性;控制药物的溶出量与溶出均一性可保证药品的质量可控性;在药品有效期内确保药物的溶出与均一性符合要求是保证药品质量稳定性的一个重要手段。

FDA对吸入粉雾剂的体内外生物等效性研究介绍

吸入给药是防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的首选给药方式。常见的吸入给药制剂包括:定量吸入气雾剂(metered dose inhaler,MDI,又分为口腔气雾剂、鼻腔气雾剂)、吸入粉雾剂(dry powder inhaler,DPI,又称干粉吸入剂)、吸入溶液和水溶性鼻腔气雾剂等。仿制药吸入给药的生物等效性研究一般难度较大。本文介绍了FDA对干粉吸入剂的生物等效性研究方面的建议,分析了吸入制剂的特点、FDA推荐的研究方法等,为我国干粉吸入剂的研发和监管提供思考。

浅谈同一API不同成盐药物一致性评价中可能存在的问题

仿制药质量和疗效一致性评价是将已上市的药品对照原研产品进行质量和疗效一致性的评价。我国早期批准的产品,由于特殊目的如为了避开原研专利、便于招标采购等原因,存在大量改盐基情况。一致性评价的一项重要工作就是重新评价改盐基产品与原研产品的质量和疗效的一致性。

碳酸司维拉姆片体外磷结合生物等效性研究技术要点

碳酸司维拉姆片为磷结合剂,属于胃肠道局部作用药物,国内外药品监管机构均推荐采用体外磷酸盐结合研究方法来考察其生物等效性。体外磷结合研究通过动力学结合研究以及平衡结合研究来评估受试制剂和参比制剂结合磷酸盐的速度和能力。本研究基于国家药品监督管理局以及美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)发布的相关技术指导原则,总结碳酸司维拉姆片体外磷结合生物等效性研究的要点,同时将其与碳酸镧咀嚼片和醋酸钙片进行对比,分析试验设计出发点,提出物质检测方法及要点、生物等效性评价指标及结果分析,以期为此类药物的仿制药研究提供一定参考。

紫草组分的抗肿瘤活性及其凋亡机制研究

目的研究紫草组分的体外抗肿瘤作用及其作用机制。方法用MTT法、流式细胞仪,观察1.25～10.00μg.mL-1紫草组分对B16F10及HepG2细胞作用24 h的生长抑制作用及凋亡诱导作用;用激光共聚焦显微镜,观察药物的细胞分布;用Western-blot法检测细胞凋亡相关蛋白分子的变化。结果紫草组分能够抑制HepG2和B16F10细胞的增殖并诱导其早期凋亡,并呈浓度与时间依赖性。药物主要分布于细胞质中,在给药后30 min,给药组的p-JNK与p-p38分子明显增加。结论紫草组分可抑制HepG 2和B16F10细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。

大孔树脂吸附纯化维药天山堇菜总黄酮

目的:研究大孔树脂吸附纯化天山堇菜总黄酮的条件及参数,为黄酮类化合物的富集提供参考。方法:比较了3种大孔树脂对天山堇菜总黄酮的吸附性能;以天山堇菜总黄酮的得率和纯度为考察指标,对大孔树脂吸附纯化天山堇菜总黄酮的工艺进行筛选。结果:AB-8大孔树脂对天山堇菜总黄酮的吸附性能最好,达48.0 mg·g-1湿树脂,AB-8大孔树脂对天山堇菜总黄酮最佳洗脱浓度为35%乙醇,洗脱液为4 BV。天山堇菜总黄酮的得率达2.08%,纯度达71.1%。结论:大孔树脂富集黄酮类化合物工艺简便,树脂再生容易,可用于工业化生产。

LC-MS/MS法测定人血浆中奈诺沙星的浓度

目的建立测定人血浆中奈诺沙星浓度的LC-MS/MS方法。方法色谱柱为Zorbax Eclipse Plus C18(4.6 mm×50 mm,3.5μm),保护预柱:Aj0-7596C18柱(4.0 mm×3.0 mm,5μm),流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液(60:40),流速为0.20 mL·min-1,电喷雾离子源(ESI),正离子方式检测,多反应监测(MRM)。结果奈诺沙星的线性范围为29.2～15964 ng·mL-1,日内RSD≤4.37%,日间RSD≤4.58%,提取回收率为90.46%～119.91%。结论该法灵敏、准确、快速,可用于人血浆奈诺沙星浓度的测定。

HPLC-DAD法测定商品苦参根茎和根中5个生物碱的含量

目的:测定商品苦参根茎和根中苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱的含量,主要了解苦参根茎中苦参碱和氧化苦参碱总量是否达到中国药典2010年版规定的不低于1.0%。方法:采用Welch Materials XtimateTM C18(4.6 mm×150mm,5μm)色谱柱,流动相A为10 mmol.L-1醋酸铵水溶液(0.1%氨水调至pH 9.2),流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1 mL.min-1,检测波长220 nm。结果:苦参碱进样量在0.1575～2.205μg(r=0.9999),氧化苦参碱在0.8985～12.58μg(r=0.9999),槐果碱在0.1360～1.904μg(r=0.9999),氧化槐果碱在0.4398～6.153μg(r=0.9998),槐定碱在0.2092～2.926μg(r=0.9998)范围内呈良好的线性关系;加样平均回收率(n=3)分别为101.0%～102.5%(RSD≤2.1%),100.8%～101.6%(RSD≤2.8%),102.3%～103.6%(RSD≤1.2%),102.2%～103.4%(RSD≤1.1%),102.4%～103.3%(RSD≤2.9%)。结论:该方法精密度和准确度均好。苦参根茎和根中苦参碱和氧化苦参碱的总量均不低于1.0%,符合中国药典2010年版的规定。

HPLC-DAD法测定自采苦参根茎和根中5个生物碱的含量

目的:测定自采苦参根茎和根中苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱的含量,以便了解采自同一株植物的苦参根茎和根中苦参碱和氧化苦参碱的总量。方法:采用Welch Materials XtimateTMC18(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,流动相A为10 mmol.L-1醋酸铵水溶液(0.1%氨水调至pH 9.2),流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1 mL.min-1,检测波长220nm。结果:自采苦参根茎中苦参碱和氧化苦参碱的总量为四川资阳2.17%、北京怀柔2.53%、山西原平3.21%,根中二者总量为四川资阳2.86%、北京怀柔2.26%、山西原平3.34%。结论:采自不同产地或同一株植物的苦参根茎和根中,苦参碱和氧化苦参碱的总量各有高低。

盐酸安妥沙星片在健康受试者单次给药的药代动力学

目的评价盐酸安妥沙星片在中国健康受试者空腹和餐后单次给药的药代动力学。方法按随机、开放、单剂量(200,400,600 mg)空腹和餐后口服给药的方法进行设计。每个剂量组各有8名受试者(男4例、女4例)在空腹和餐后条件下口服规定剂量的盐酸安妥沙星片。收集不同时间点的血、尿样本,用HPLC法测定浓度。结果 16名受试者空腹和餐后口服盐酸安妥沙星片200,400,600 mg的主要药代动力学参数如下:空腹口服的Cmax分别为(2.35±0.28),(3.78±0.84),(4.77±1.29)mg·L^(-1);t1/2β分别为(13.89±2.83),(18.71±1.98),(16.47±3.61)h;tmax分别为(1.27±0.86),(2.75±1.65),(2.42±1.30)h;AUC0-t分别为(31.66±5.93),(76.87±25.96),(92.93±22.79)mg·L^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(32.99±6.12),(79.01±26.27),(95.24±23.37)mg·L^(-1)·h;餐后口服的Cmax分别为(2.03±0.34),(3.57±0.74),(4.68±1.01)mg·L^(-1);t1/2β分别为(14.54±2.08),(18.86±2.20),(16.91±2.19)h;tmax分别为(2.64±2.01),(3.46±2.26),(4.50±1.69)h;AUC0-t分别为(29.27±3.42),(77.30±13.73),(107.43±17.72)mg·L^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(31.17±4.13),(79.40±14.00),(109.66±17.73)mg·L^(-1)·h。单剂量口服盐酸安妥沙星200,400,600 mg后,0~96 h原型药物尿中累积排泄百分率分别为(41.88±11.00)%,(46.31±13.23)%,(36.87±10.64)%。结论餐后单次口服盐酸安妥沙星片200,400,600 mg的tmax较空腹明显延长,但进食对药代动力学参数影响不明显,临床应用可不考虑饮食的影响。

盐酸安妥沙星片在健康受试者多剂给药的药代动力学

目的评价盐酸安妥沙星片在中国健康受试者空腹和餐后多剂给药的药代动力学。方法按随机、开放、多剂量(200,400,600 mg)空腹和餐后多次口服给药的方法进行设计。每个剂量组各有8名受试者(男4例、女4例)在空腹和餐后条件下连续7 d口服规定剂量的盐酸安妥沙星片。第1天和第7天给药后收集不同时间点的血、尿样本,用HPLC法测定浓度。结果3个剂量组空腹和餐后连续7 d口服盐酸安妥沙星片200,400,600 mg的主要药代动力学参数如下:第1天空腹口服的C_(max)分别为(2.23±0.38),(4.59±1.40),(5.03±0.77)mg·L^(-1),t_(1/2β)分别为(11.99±3.31),(10.97±5.33),(14.39±1.63)h,t_(max)分别为(1.37±0.78),(2.04±1.42),(2.90±2.02)h,AUC_(0-t)分别为(27.61±6.14),(51.77±22.09),(73.62±10.14)mg·L^(-1)·h,AUC0-∞分别为(38.28±13.49),(72.28±42.80),(108.91±13.26)mg·L^(-1)·h,V/F(92.84±12.98),(91.90±14.55),(116.28±22.62)L,CL/F(5.73±1.71),(7.67±4.65),(5.58±0.66)L·h^(-1);第1天餐后口服的C_(max)分别为(2.36±0.43),(4.11±1.53),(5.60±1.00)mg·L^(-1),t_(1/2β)分别为(14.37±4.34),(11.25±5.39),(15.53±2.94)h,t_(max)分别为(2.69±1.62),(2.40±1.50),(2.65±1.29)h,AUC_(0-t)分别为(33.69±4.00),(48.07±22.19),(78.01±17.18)mg·L^(-1)·h,AUC0-∞分别为(50.71±8.86),(67.37±41.98),(121.31.66±33.54)mg·L^(-1)·h,V/F分别为(81.04±16.35),(106.32±34.33),(114.08±20.00)L,CL/F分别为(4.07±0.82),(8.28±5.29),(5.23±1.18)L·h^(-1);第7天稳态后空腹口服的C_(max)分别为(3.69±1.39),(7.54±2.95),(8.50±0.93)mg·L^(-1),t_(1/2β)分别为(25.22±3.34),(19.56±12.47),(15.95±2.85)h,t_(max)分别为(1.64±1.29),(1.31±0.79),(1.60±1.07)h,AUC_(0-t)分别为(72.29±24.00),(142.96±67.20),(180.81±35.33)mg·L^(-1)·h,AUC0-∞分别为(75.90±25.46),(148.26±69.86),(183.30±35.11)mg·L^(-1)·h,V/F分别为(184.77±52.51),(119.22±53.92),(118.91±30.13)L,CL/F分别为(5.06±1.18),(4.75±1.72),(5.15±0.72)L·h^(-1);第7天稳态后餐后口服的C_(max)分别为(3.53±1.06),(6.54±1.43),(8.52±1.80)mg·L^(-1),t_(1/2β)分别为(24.08±6.12),(20.64±9.16),(18.69±6.49)h,t_(max)分别为(2.94±1.02),(1.96±1.05),(2.69±0.96)h,AUC_(0-t)分别为(94.71±31.03),(142.17±52.46),(211.34.01±52.99)mg·L^(-1)·h,AUC0-∞分别为(99.32±33.93),(149.77±55.19),(213.76±53.00)mg·L^(-1)·h,V/F分别为(139.40±37.39),(140.24±71.11),(130.20±71.09)L,CL/F分别为(4.11±1.13),(4.81±1.17),(4.69±0.88)L·h^(-1)。多剂量口服盐酸安妥沙星200,400,600 mg第7天给药后,0~120 h原型药物尿中累积排泄百分率分别为(67.24±13.56)%,(68.62±14.45)%,(74.31.±12.99)%。结论空腹和餐后多剂口盐酸安妥沙星片服200,400,600 mg,t_(max)延长,体内无蓄积,进食对药代参数影响不明显,临床应用可不考虑饮食的影响。

一次性使用人体动脉血样采集器中二甲硅油含量测定

二甲硅油，别名甲基硅油、硅油、有机硅油等，是一种无色无味透明黏稠液体，表面张力低、高表面活性、疏水性，化学稳定性及热稳定性。二甲硅油对人体无毒性，也不被体液分解，良好的隔离性、润滑性、黏度随温度变化小，在医疗卫生事业中，已被广泛应用。本实验中二甲硅油使用在血样采集器内部芯杆的胶塞上，作用是减少胶塞与血样采集器储样器之间的摩擦力。因而能较好地保证临床上准确地采集一定体积的血样。

不同方差分析方法对生物等效性研究结果的影响

目的评价不同方差分析方法对生物等效性结论的影响。方法对方差分析的原理进行分析对比,通过实例使用不同程序进行方差分析并对获得的结果进行比较。结果两种方差分析方法并不影响最终的生物等效性结论。但不考虑序列效应的方差分析方法,获得的结论有时不能被监管部门接受,另外也无法计算个体间变异。通过对方差分析原理的认识,可以避免出现不符合2×2交叉试验设计和数据处理要求的情况发生。结论在生物等效性统计中,应使用包含序列效应的方差分析方法进行分析。

关于化学药品改良型新药临床药理研究的考虑

化学药品改良型新药已成为当前新药研发的热点方向之一。临床药理研究对改良型新药的开发至关重要,但目前国内尚未发布针对改良型新药临床药理研究的指导原则。本文主要结合美国食品药品监督管理局已上市化学药品改良型新药研究实例,对化学药品改良型新药的临床药理研究提出几点思考,以期为国内化学药品改良型新药的研发提供一些参考。