KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向"不可成药"的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。