PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床进展

PD-1/PD-L1是维持机体稳态的免疫检查点共抑制分子,与肿瘤免疫逃逸密切相关。目前全球已有22款PD-1/PD-L1单抗获批用于治疗各类恶性肿瘤,然而小分子抑制剂的研发却进展缓慢。自2015年百时美施贵宝公司公开第一份联苯类化合物专利以来,至今已有15款PD-1/PD-L1小分子抑制剂进入临床开发。本文从简介PD-1/PD-L1的结构和信号通路出发,分析部分PD-1/PD-L1小分子抑制剂的临床前研究,侧重综述该类小分子抑制剂临床研究的进展。

5-氯吲哚酮的合成

目的优化 5 氯吲哚酮合成工艺 ,提高其收率。方法以对氯苯胺为起始原料 ,与水合氯醛及盐酸羟胺反应生成对氯异亚硝基乙酰苯胺 ,然后在浓硫酸作用下经环合、水解得到 5 氯靛红 ,再经Wolff Kishner 黄呜龙反应得到 5 氯吲哚酮。结果与结论总收率可达 71%。本法具有原料价廉易得 ,反应条件温和 ,操作简便 。

3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成

以 2 ,6 -二叔丁基 - 4 -甲基苯酚为原料 ,在乙酸溶液中与溴反应形成 3,5 -二叔丁基 - 4 -羟基苯甲醛 ,然后经 Jones氧化得到 3,5 -二叔丁基 - 4 -羟基苯甲酸 ,总收率 6 3.7%。

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性。方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR1、H NMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P>0.05),其中Ⅰ5,8显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.05,P<0.01)。结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻。

3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性

目的:研究3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗炎药物。方法:1-苯氧羰基-5-甲基-2-吲哚酮在4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与对氨磺酰基苯甲酰氯反应,生成1-苯氧羰基-3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮(Ⅲ1),再与相应的胺(氨)发生胺解反应,并经盐酸中和得到化合物Ⅲ2-9。结果:合成了9个未见文献报道的化合物Ⅲ1-9,其结构经IR、1HNMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型测试显示,6个目标化合物Ⅲ2,4,5,7-9具有明显的抗炎活性,角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅲ2,7,8具有一定的抗炎活性;所有受试目标化合物的胃肠道不良反应均显著小于阳性对照药双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.01),与CMC-Na无显著性差异(P>0.05)。结论:3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应小。

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及生物活性研究

为了寻找高效低毒的非甾体抗炎药物,将5-氯-2-吲哚酮与氯甲酸苯酯经酯化及水解制得1-苯氧羰基-5-氯-2-吲哚酮,在4-N,N-二甲氨基吡啶作用下与对甲磺酰基苯甲酰氯反应,经酸化得1-苯氧羰基-3-[羟基-(p-甲磺酰基)苯甲撑基]-5-氯-2-吲哚酮(II1),最后与相应的胺(氨)反应,经盐酸中和制得未见文献报道的目标化合物II2～II15,其结构经IR,1HNMR,MS和元素分析确证.二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试显示II10,II11,II15具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型试验结果表明,II10,II11抗炎活性与双氯芬酸钠和替尼达普钠相当(P>0.05);其中II11的胃肠道副作用显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.01).

胆固醇分子间作用的理论探讨

用分子间相互作用势函数法，以Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｄ２＋、Ｃｒ２＋四种离子与胆固醇分子形成的金属阳离子胆固醇分子复合物和胆固醇分子胆固醇分子复合物为模型，研究它们相互间作用，得到不同金属离子在不同位置与胆固醇分子相互作用的能量，以及在受到金属Ｃｕ离子影响条件下胆固醇分子之间的相互作用的能量．把理论计算与实际研究相对照。

硝基安定的合成研究

以2－氨基-5-硝基二苯酮为原料，在氯化亚砜存在下与氯乙酸反应合成2－氯乙酰胺基-5-硝基二苯酮，收率由文献[1]78．1％提高到88．4％。后者在乙醇中与乌洛托品环合制得硝基安定，总收率为45.7％。

二安替比林对乙氧基苯基甲烷与钒(V)的显色反应研究

合成了新试剂二安替比林对乙氧基苯基甲烷（ Ｄ Ａｐ Ｅ Ｍ） ，研究了它与钒（ Ｖ） 的显色反应。在磷酸介质中， Ｍｎ（ Ⅱ） 和乳化作用下， Ｄａｐ Ｅ 和钒（ Ｖ） 生成橙黄色产物。λｍ ａｘ ＝ ４５０ ｎｍ ，ε＝ ２ ．９ ×１０６ Ｌ·ｍｏｌ－ １·ｃｍ － １ ，钒（ Ｖ） 含量在４ ～３２ μｇ／ Ｌ 内，符合比尔定律，体系稳定性好。用于中草药中痕量钒的测定，效果满意。

水溶液中Zn^(2+)与胆固醇的相互作用

[目的]探讨胆固醇与Zn2+之间的相互作用。[方法]采用TPPS4：α，β，γ，δ─四（对磺基苯基）卟啉（分子式Na4C44O24H34N4S4）分光光度法[1]测定在不同的条件下，在水溶液中胆固醇对Zn2+的吸附。[结果]胆固醇与Zn2+的相互作用主要是物理吸附，最佳吸附条件为：吸附时间为60分钟，吸附温度37℃，pH值7～8，胆固醇的量约为0．1g。[结论]得出胆固醇与Zn2+相互作用主要是物理吸附，其他微量元素也影响胆固醇对Zn2+的吸附。

重视考试分析 促进教学改革

考试是教学中重要的一个环节，高质量的考题是搞好考试工作的关键，考题质量的好坏是由客观指标来衡量的。本文介绍了通过对考试质量作客观分析，从中获得有益的信息，从而指导教学改革，提高教学质量的一些体会。

胆固醇、四种生物金属元素在人体内的生理作用

本文对胆固醇的物理化学性质及光谱特征进行了讨论，并对胆固醇与诸种生物金属元素在人体内的生理作用进行了阐述，以期对高胆固醇血症的病因学机理研究提供依据并奠定一定的基础。

硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:研究NO供体型甘草次酸硝酸酯衍生物的合成和抗癌活性,寻找新型抗肿瘤候选化合物。方法:甘草次酸30-羧基通过各种连接基团与硝酸酯结合得化合物2a^2d,2a^2d的3位羟基经氯乙酰氯酯化后再与胺反应,产物成盐酸盐5a^5h)用MTT法对上述化合物进行抗肿瘤活性的测定。结果:合成了12个目标化合物,其结构均经过红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证;药理活性初筛结果显示,部分目标化合物具有较好的体外抗癌活性。结论:化合物5 c的抗肿瘤活性较强,值得进一步研究。

ZLJ-601抗炎作用及其机制研究

目的：考察对甲磺酰基苯乙烯环酮类衍生物ZLJ-601对大鼠急性胸膜炎的作用以及对体外培养巨噬细胞炎症细胞因子释放和吞噬功能的影响，对其抗炎作用机制进行初步研究。方法：将角叉菜胶注入大鼠胸膜腔造成急性炎症模型，观察药物对急性炎症渗出、白细胞游出、炎症介质（PGE2、NO）释放及脂质过氧化产物（MDA）生成的影响。用脂多糖刺激原代小鼠腹腔巨噬细胞，观察药物对其释放细胞因子（IL-1）及NO的影响；利用巨噬细胞吞噬中性红实验考察药物对巨噬细胞吞噬功能的影响。结果：ZLJ-601能显著地抑制急性炎症中的渗出、白细胞游走和PGE。NO释放，能减少MDA的生成；ZLJ-601在1×10^-5、1×10^-6mol／L均能抑制脂多糖刺激的巨噬细胞NO的释放，在1×10^-5mol／L能抑制IL-1的释放；在1×10^-5-1×10^-7mol／L均能增强巨噬细胞吞噬功能。结论：ZLJ-601有较强的抗炎活性，作用机制包括抑制炎症细胞因子及其炎症介质的释放和增强巨噬细胞吞噬功能。

3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺与阿司匹林偶联物的合成和抗血栓活性研究

取代苯胺经重氮化、还原得苯肼盐酸盐,与硫氰酸钾作用得苯基取代的氨基硫脲,再在亚硝酸异戊酯、盐酸的作用下环合、成盐,加碱中和后生成3-芳基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺,最后与乙酰水杨酰氯反应得目标物6a～6l,其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证.体外血小板聚集试验和小鼠肺血栓生成试验结果表明,部分目标物在体内、外均显示出较好的抗血栓活性,值得深入进行研究.

N-4-羟基苯基维甲酰胺与呋咱氮氧化物偶联物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找治疗乳腺癌的药物,将N-4-羟基苯基维甲酰胺(4-HPR)以乙酸为连接基团通过酯键或酰胺键与NO供体呋咱氮氧化物缀合,合成了NO供体型维甲酸类化合物,共11个新的目标化合物,其结构经IR,MS,1HNMR和元素分析表征,总收率为8.8%～12.9%.对目标物进行体外抗乳腺癌活性测试,结果表明,所有目标物均具有不同程度的抗肿瘤活性,其中8g抗肿瘤活性和对照药阿霉素相当.

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物。方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量。结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1HNMR、MS和元素分析确证。它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P<0.01),其NO最大释放量为0.05μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01μmol/L。结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关。

COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖诱导下巨噬细胞炎症因子表达的影响

研究COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖(LPS)诱导下RAW 264.7细胞炎症模型的抗炎作用。采用LPS(1μg/mL)刺激生长良好的RAW 264.7巨噬细胞建立细胞炎症模型,在不同浓度的ZLJ-6(3,10,30μmol/L)作用下,用Griess法检测细胞培养液中NO的含量,用ELISA法检测TNF-α、IL-6含量,并用Western blotting检测各组细胞中环加氧酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮激酶(iNOS)的表达。ZLJ-6能剂量依赖性地抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO的释放以及TNF-α、IL-6等炎症因子的生成,同时抑制COX-2和iNOS的表达。结果表明,ZLJ-6具有抑制LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症反应的作用,其抗炎机制可能通过抑制COX-2、iNOS的表达以及炎症介质NO以及TNF-α、IL-6的产生。

苯磺酸氨氯地平的合成研究

目的研究钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平的合成。方法自行设计苯磺酸氨氯地平的合成路线,以氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,经缩合、Hantzsch合成、还原、成盐反应得到目标化合物。结果经6步反应制得目标化合物,总收率为38.4%。目标化合物结构经IR1、H-NMR、MS等确证。结论设计了一条未见文献报道的新的合成路线,与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。