3-脱氧一枝蒿酮酸的合成及体外抗流感病毒活性研究

目的研究一枝蒿酮酸的构效关系,为一枝蒿酮酸衍生物的合成提供依据。方法采用经典的克莱门森还原制备了3-脱氧一枝蒿酮酸,通过IR,1HNMR,13C NMR,ESI-MS进行了表征,同时采用量子化学在DFT-B3LYP/6-31G(d,p)水平上对还原产物进行了单点计算,并对还原产物进行了初步的体外抗流感病毒活性研究。结果与结论 1HNMR,13CNMR和量子化学计算表明还原产物为4,5双键(R.A.1)和5,6双键(R.A.2)的异构体混合物,活性测试结果表明该混合物对B型流感病毒具有较强的抑制活性(TC50=1 424.4μmol/L,IC50=417.3μmol/L,SI=3.4),但和一枝蒿酮酸抗B型流感病毒的活性结果相比,将一枝蒿酮酸的3位羰基还原后降低了其对B型流感病毒的抑制活性。

2,5-二氨基噻吩-3,4-二羧酸二乙酯衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以含硫杂环噻吩为母核,设计并合成了30个2,5-二氨基噻吩-3,4-二羧酸二乙酯衍生物,经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS进行了结构确证.用噻唑蓝(MTT)法测定该系列化合物对HeLa(人宫颈癌)、HT-29(人结肠癌)、A549(人非小细胞肺癌)、HepG2(人肝癌)四种肿瘤细胞的体外抗增殖活性.结果表明,部分化合物表现出良好的抗增殖活性,其中2-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基-5-(5-硝基噻吩-2-基)亚甲基氨基噻吩-3,4-二羧酸二乙酯(C25)对HT-29、A549两种肿瘤细胞均表现出明显的抗增殖活性,IC_(50)值分别为(0.35±0.07)和(0.66±0.09)μmol/L;2-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5-(5-硝基噻吩-2-基)亚甲基氨基噻吩-3,4-二羧酸二乙酯(C29)对HT-29、HepG2两种肿瘤细胞也表现出明显的抗增殖活性,IC_(50)值分别为(0.47±0.03)和(0.41±0.04)μmol/L,其抑制活性均优于阳性对照药阿霉素(DOX)[对HT-29、A549、HepG2的IC_(50)值分别为(1.15±0.03)、(0.86±0.07)、(0.86±0.02)μmol/L].

新型一枝蒿酮酸异噁唑衍生物的合成及其抗A,B型流感病毒活性研究

为了提高一枝蒿酮酸的生物活性,以一枝蒿酮酸和3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑为原料,在偶合试剂DCC,HOBt/DMAP的作用下,合成了6个未见文献报道的含异噁唑的一枝蒿酮酸酰胺衍生物3a～3f.所合成的化合物均经过IR,1H NMR,13C NMR,ESI-MS等分析方法表征及初步体外抗A(H3N2,H1N1)型和B型流感病毒活性研究.初步实验结果表明:化合物3c同时具有抗A(H3N2)型和B型流感病毒活性,化合物3c和3e表现出比母体化合物强的抗B型流感病毒活性.

二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮的合成及生物活性研究

以天然产物脱氧鸭嘴花酮生物碱为基础,通过生物电子等排手段,设计并合成了40个二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶酮类化合物,其结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和HRMS进行了确证,并对该类化合物合成方法的关键步骤影响因素和构效关系进行了探讨.使用噻唑蓝(MTT)法对该系列化合物的3种肿瘤细胞(MCF-7、Hela、A549)的体外抗肿瘤活性进行了研究,采用琼脂打孔法对该系列化合物的抑菌活性也进行了初步评价.结果表明,2-(萘-1-基)-6,7-二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮(E12)和2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮(E39)对He La和MCF-7有较强的抗肿瘤增殖活性,半抑制浓度(IC_(50))值分别为(4.59±0.10)和(6.89±1.26)μmol·L^(-1);2-((3R,5R,7R)-金刚烷基-1-基)-6,7-二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮(E6)和2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢噁唑并[5,4-d]吡咯并[1,2-a]嘧啶-9(5H)-酮(E28)对白色念珠菌(C.albicans)、大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)有较好的抑菌活性.

1,2,3-三氮唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成天然产物deoxyvasicinone和mackinazolinone类似物1,2,3-三氮唑并[4,5-d]嘧啶酮三环系列化合物,以期发现具有抗肿瘤活性的化合物。方法采用商业易得的苯胺为起始原料,通过重氮化、[3+2]环加成、催化环化等步骤合成了27个结构新颖的三环类化合物;采用MTT法(以阿霉素作为阳性对照物),对宫颈癌(HeLa)、人结肠癌(HT-29)和乳腺癌(MCF-7)3种肿瘤细胞进行了体外抗肿瘤活性研究。结果体外活性筛选结果表明,部分化合物对HeLa细胞具有一定的抑制作用,其中化合物5i抑制活性最佳,其IC_(50)值为17.90±0.99μmol·L^(-1),化合物5e对HT-29细胞也表现出一定的增殖抑制活性,其IC_(50)值为43.58±2.91μmol·L^(-1)。结论初步构效关系研究表明,三环体系中脂肪氮杂环为六元环(n=2)时活性较七元环(n=3)和五元环(n=1)好,且当苯环上含有氯原子、溴原子时,有利于提高化合物的体外抗肿瘤活性。