脂肪酶催化吉法酯的合成研究

吉法酯(Gefarnate)是一种异戊间二烯化合物,化学名为5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-3',7'-二甲基-2',6'-辛二烯醇酯。本文主要目的是通过对脂肪酶催化法尼基乙酸和香叶醇的酯化反应合成吉法酯的化学反应条件进行优化,初步建立一套条件温和且污染小的酶催化法制备吉法酯的合成工艺。本文在脂肪酶(Lipozyme 435)催化法尼基乙酸和香叶醇发生酯化反应的条件下,系统研究了酶催化剂、溶剂、投料比、温度等合成条件对酯化反应的影响;结果表明,以Lipozyme 435(0.2 eq)作为催化剂,环已烷作为溶剂,在30℃条件下得到了78.4%的GC收率。该方法具有反应条件温和,副反应少,产率高,催化剂可重复利用等优点,这为进一步吉法酯的工业化合成奠定了良好的基础。

σ_1受体配体的合成及其生物活性

以1,2,3,6-四氢吡啶为起始原料,通过胺基保护、双键环氧化、胺化和去保护4步反应合成了8个羰基1,4'-联哌啶醇类σ_1受体配体,在锂盐催化作用下成功实现了环氧化合物的4位区域选择性胺化开环。体外活性筛选发现,羰基1,4'-联哌啶醇类σ_1受体配体对乳腺癌MCF-7细胞具有较好的抑制作用,IC_(50)值(半数抑制浓度)在52.68~176.79μmol/L内。进一步构效关系研究表明,与母体1,4'-联哌啶醇上4位相连的芳香环上的电子效应对抗肿瘤活性有影响,供电子取代基团将增强其抗肿瘤活性,而吸电子取代基团则减弱抗肿瘤活性;而与母体1,4'-联哌啶醇上4'位相连的芳香环上的给或吸电子基团取代,都将减弱其抗肿瘤活性;与母体1,4'-联哌啶醇上4'位直接相连的芳杂环吡啶基团由于对σ_1受体较低的亲和力而活性最低,表明影响活性的因素不再是电子密度而是立体位阻。