2023年ESMO会议食管癌药物治疗进展

2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)年会于2023年10月20日~24日在西班牙马德里隆重召开。本次大会报道多项食管癌领域的最新前沿研究。本文将从食管癌围手术期治疗和晚期食管癌药物治疗方面整理并解读此次会议中食管癌的重要进展。

结肠癌切除术患者预后列线图模型及危险分层系统构建与验证

目的:基于大样本量,构建个体化预测模型及危险分层系统。方法:从美国SEER临床数据库中,筛选结肠癌术后患者,进行模型构建,并筛选一组独立的中国人群,用于外部验证。经过单因素与多因素Cox回归分析,筛选出独立预后指标,并全部纳入用于构建列线图预测模型。通过计算一致性指数(C-index)及绘制校准曲线,检验模型准确性。结果:列线图模型共纳入11个独立预后因子,C-index在训练组、内部验证组及外部验证组分别为0.768,0.761和0.759,均>0.7,且优于第7版美国癌症联合委员会(AJCC)-TNM分期系统(0.729,0.720,0.735)。校准曲线显示,模型预测效果与实际生存相吻合,进一步验证了模型的区分及校准能力。通过决策树分析,依据模型预测个体风险评分,进行危险分层,模型的实际应用价值得到确定。结论:该列线图预测模型能够较准确预测结肠癌术后患者预后状态,并较传统TNM分期系统有所改善,基于预测模型的危险分层系统,能够更好地区分高危患者,并指导选择临床治疗措施。

SIRT1通过调控Snail表达参与食管癌EC-9706和Eca-109细胞的上皮间质的转化

目的探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)诱导食管癌EC-9706和Eca-109细胞上皮间质转化(EMT)发生中的作用和机制。方法转染3条化学合成SIRT1 siRNA入食管癌EC-9706和Eca-109细胞,以空白细胞和转染阴性对照siRNA细胞作为对照,real-time PCR和western blot检测转染效果。Transwell侵袭小室和划痕实验检测各组细胞的侵袭转移能力变化。Real-time PCR和Western blot检测各组细胞上皮间质转化相关分子E-cadherin和vimentin的表达变化,同时进一步检测E-cadherin转录抑制因子Snail、twist1和ZEB的表达变化。结果与空白组和阴性对照组细胞相比,转染SIRT1 siRNA1和SIRT1 siRNA3的EC-9706和Eca-109细胞SIRT1 mRNA和蛋白表达均明显降低,差异有统计学意义(P<0.01)。Transwell侵袭小室和划痕实验结果显示转染SIRT1 siRNA1和SIRT1 siRNA3组EC-9706和Eca-109细胞穿膜细胞数和划痕愈合能力较空白组和阴性对照组细胞下降,差异有统计学意义(P<0.05)。转染SIRT1 siRNA1和SIRT1 siRNA3组EC-9706和Eca-109细胞E-cadherin表达明显升高,而vimentin表达下降,与空白组和阴性对照组细胞相比差异有统计学意义(P<0.05)。转染SIRT1 siRNA1和SIRT1siRNA3组EC-9706细胞Snail表达下降,与空白组和阴性对照组细胞相比差异有统计学意义(P<0.01)。转染SIRT1 siRNA1和SIRT1 siRNA3组Eca-109细胞Snail和twist1表达下降,与空白组和阴性对照组细胞相比差异有统计学意义(P<0.01)。结论SIRT1有可能通过调控Snail表达诱导EMT发生从而在食管癌细胞侵袭转移中发挥作用。

基于SEER数据库的食管癌患者预后列线图模型构建与验证

目的基于大样本量,筛选食管癌患者独立预测因子,构建个体化预测模型。方法从监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)临床数据库中确定了5936例食管癌患者。随机选择纳入患者中70%(n=4156)作为训练队列,其余患者(n=1780)作为外部验证队列。由训练队列构建预测模型,并使用验证队列进行验证。经过单因素与多因素Cox回归,筛选出独立预后指标,并全部纳入用于构建列线图预测模型,并通过计算C指数(C-index)及绘制校准曲线,检验模型的准确性。结果根据多因素分析结果,诊断年龄、婚姻状况、肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤分期和区域淋巴结状况与食管癌患者的特异性生存(cancer specific survival,CSS)相关。将所有这些因素综合起来,构建nomogram。预测模型C指数显著高于第七版AJCC分期系统[(0.751,95%CI,0.737~0.764)VS(0.697,95%CI,0.684~0.711),P<0.001]。校准曲线显示,模型预测效果与实际生存相吻合,进一步验证了模型的区分能力及校准能力。结论该列线图预测模型能够较准确预测食管癌患者预后状态,并较传统TNM分期系统有所改善,能够更好地区分高危患者,并指导临床治疗措施的选择。

晚期食管鳞癌患者血清sPD-L1与组织PD-L1的表达及与预后的关系

目的:探讨血清可溶性程序性死亡配体1(sPD-L1)水平、组织PD-L1的表达对晚期食管鳞癌的预后判断价值。方法:收集晚期食管鳞癌患者127例,健康对照71名,ELISA法测定健康对照组及食管鳞癌组化疗前血清sPD-L1水平,同时检测炎性指标NLR、SII水平;免疫组化法测定食管鳞癌组织中PD-L1的表达,分析血清sPD-L1与组织PD-L1及NLR、SII的关系;Kaplan-Meier法和Cox回归分析晚期食管鳞癌患者预后影响因素。结果:食管鳞癌组血清sPD-L1、NLR、SII水平均高于健康对照组(P均<0.05)。食管鳞癌患者血清sPD-L1水平与组织PD-L1表达无关(P=0.619),但与炎性指标NLR、SII有关(P均<0.05)。Kaplan-Meier法分析结果表明,sPD-L1水平、PD-L1表达和肿瘤部位与晚期食管鳞癌患者的预后有关(P均<0.05)。Cox回归分析表明sPD-L1与PD-L1是晚期食管鳞癌预后的独立影响因素,高sPD-L1水平、PD-L1阳性的患者死亡风险增加(HR=1.533,95%CI=1.063-2.211;HR=1.703,95%CI=1.058-2.739)。结论:血清sPD-L1与组织PD-L1可用于晚期食管鳞癌患者的预后判定。

系统免疫炎症指数对局部晚期食管鳞癌的预后价值

目的探讨术前系统免疫炎症指数(SII)、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值(NLR)和血小板计数/淋巴细胞计数比值(PLR)与局部晚期食管鳞癌临床病理特征及预后的关系。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2013年8月至2016年12月收治的374例行新辅助化疗+手术治疗的局部晚期食管鳞癌患者的临床病理资料,生存曲线的构建和组间差异比较分别使用Kaplan-Meier法和log rank检验,采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析。结果取SII、NLR及PLR的中位值为临界值,分别为1196.60、6.49、198.77。SII高水平组及NLR高水平组的中位总生存时间均低于同指标低水平组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。Cox比例风险模型多因素分析结果显示,SII及N分期是影响食管癌预后的独立危险因素。亚组分析结果显示,Ⅱ期和Ⅲ期患者中SII高水平组中位总生存时间低于同期SII低水平组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。在Ⅰ期患者中SII高水平组与SII低水平组的中位总生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论高水平SII是Ⅱ期和Ⅲ期局部晚期食管鳞癌患者预后的独立危险因素。

国产吉非替尼对晚期转移性肺腺癌的疗效分析

目的评价国产吉非替尼对晚期转移性肺腺癌患者的疗效和不良反应,并探讨其疗效的影响因素。方法选取2017年9月至2018年10月就诊于郑州大学第一附属医院的103例晚期转移性肺腺癌患者为研究对象,患者连续口服国产吉非替尼片250 mg·d-1,直至出现疾病进展或因严重不良反应不能耐受而停止给药。治疗过程中,每1~2个月复查,根据美国国家肿瘤研究所实体瘤疗效客观评价标准每1~2个月评价疗效,并统计患者的疾病无进展生存期,分析患者年龄、性别、吸烟史、美国东部肿瘤协作组评分、淋巴结转移、脑转移、骨转移、肝转移、肾上腺转移、肿瘤分期、联合化疗等与患者疾病无进展生存期的关系,评估治疗期间不良反应发生情况。结果103例晚期转移性肺腺癌患者的疾病无进展生存期为22~667 d,中位疾病无进展生存期为320 d。单因素分析结果显示,患者有无肾上腺转移、肿瘤分期早晚、有无联合化疗与国产吉非替尼治疗晚期转移性肺腺癌的疾病无进展生存期有关(P均<0.05);多因素分析结果显示,肿瘤分期为Ⅳb期及未联合化疗是国产吉非替尼治疗晚期转移性肺腺癌患者疾病无进展生存期短的独立危险因素(P均<0.05)。治疗期间26例(25.2%)患者出现Ⅰ、Ⅱ级皮疹,1例(1.0%)患者出现Ⅲ级皮疹;6例(5.8%)患者出现Ⅰ、Ⅱ级腹泻;15例(14.6%)患者出现Ⅰ、Ⅱ级恶心;11例(10.7%)患者出现Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制;9例(8.7%)患者出现Ⅰ、Ⅱ级肝损伤。结论患者有无肾上腺转移、肿瘤分期早晚、有无联合化疗可影响国产吉非替尼治疗晚期转移性肺腺癌患者的疾病无进展生存期,肿瘤分期为Ⅳb期和未联合化疗是导致国产吉非替尼治疗晚期转移性肺腺癌患者疾病无进展生存期缩短的独立危险因素。

二甲双胍在肿瘤免疫治疗中的进展和挑战

二甲双胍属于双胍类口服降糖药物,广泛应用于2型糖尿病的治疗。流行病学和临床研究表明,二甲双胍除了具有降血糖作用外,对肿瘤的预防、治疗和预后均有裨益。这使得二甲双胍可能成为癌症预防和治疗的候选药物。免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为许多肿瘤的有效治疗手段。新近研究表明,二甲双胍用作ICIs辅助用药可以使某些肿瘤患者获益,这对研究新型免疫治疗模式,提高免疫治疗的疗效,以期取得更持久的生存获益意义重大。本文就二甲双胍改善免疫微环境的机制、二甲双胍辅助ICIs治疗的相关研究进展展开综述,并探讨联合用药的不良反应,以期指导临床用药。

食管鳞癌淋巴结包膜外侵犯对预后相关因素的影响

目的:探讨淋巴结包膜外侵犯(ENE)对食管鳞癌病理分期和预后生存的影响。方法:收集郑州大学第一附属医院2010年2月至2012年2月R0切除、淋巴结阳性的162例食管鳞癌患者,HE染色检测ENE情况。采用门诊或住院复查方式进行随访,以随访至少5 a或患者死亡为终点事件。应用χ2检验对ENE和食管鳞癌患者临床病理特征之间的关系进行分析,应用log-rank检验进行单因素生存分析,应用COX比例风险回归模型确定ENE对预后的影响。结果:87例(53.7%)患者发生ENE。ENE的发生率与食管鳞癌的病理分期和肿瘤分化程度密切相关,单因素生存分析显示ENE阳性患者的生存期低于ENE阴性患者(P<0.001)。多因素分析显示,ENE为食管鳞癌生存的独立影响因素(P<0.001),伴ENE阳性食管癌患者的全因死亡风险显著增加(RR=4.747,95%CI3.092~7.290)。结论:如将ENE的状态添进新的TNM分期系统,可更好指导预后判断。伴ENE的食管鳞癌患者预后差,应积极行辅助治疗,密切随访复发和转移状况。

基于免疫相关基因构建食管腺癌预后评分模型

目的探讨基于免疫相关基因构建食管腺癌预后评分模型的方法和临床价值。方法从癌症基因组图谱计划数据库下载获得食管腺癌样本及正常食管组织样本的基因表达谱以及性别、年龄、分化程度、TNM分期、生存时间、生存状态信息。使用Wilcox检验对食管腺癌样本与正常食管组织样本的免疫相关基因表达进行差异分析,继续使用Cox回归分析模型分析筛选出与患者预后显著相关的免疫相关基因构建预后评分模型,使用受试者工作特征(ROC)曲线评估所建模型预测能力。使用Cox回归分析模型分析评估预后评分与临床病理特征对患者总生存期的影响。结果筛选出HSPA6、ULBP1、MAPT、CACYBP、DLL4、CCL26、RAC2、BMP8B、CSF2、OSM、OXTR等11个免疫相关基因构建食管腺癌预后评分模型,该模型是独立预后因素,1 a、3 a的ROC曲线的曲线下面积分别为0.859、0.919。结论基于免疫相关基因构建的食管腺癌预后评分模型具有较好准确性,有助于临床决策的制定。

婚姻状况对已发生远处转移食管癌患者的生存影响分析

目的探讨婚姻状况对已发生远处转移的食管癌患者的生存影响。方法作者从SEER数据库筛选了1973年至2015年登记的已发生远处转移食管癌患者的信息,有明确的诊断年龄、性别、种族信息,婚姻状况登记为已婚或者单身,并且有明确的肿瘤分期、分级信息及生存随访信息。将患者分为已婚组与单身组,应用EXCEL2016软件对资料进行整理,通过COX比例风险模型对患者癌症特异性生存及总生存期进行单因素与多因素分析。通过Kaplan-Meier绘制总生存期曲线,进行婚姻状况的预后相关分析,并用Log-rank进行检验。结果单因素生存分析显示:年龄与婚姻状况与已发生远处转移的食管癌患者的癌症特异性生存与总生存期有显著相关性。婚姻状况是已发生远处转移的食管癌患者的癌症特异性生存的独立影响因素,年龄与婚姻状况是已发生远处转移食管癌患者的总生存期的独立影响因素。已婚患者相较于单身患者中位生存期提高了2个月(P<0.001)。结论在已发生远处转移的食管癌患者中,已婚患者相较于单身患者有更好的总生存预后,并且婚姻状况与癌症特异性生存有显著相关性。

二甲双胍影响肿瘤免疫微环境的研究进展

二甲双胍不仅是最广泛使用的口服降糖药之一,还表现除降血糖作用外的多种疗效,如保护心脏作用、改善血脂作用及抗癌作用。接受二甲双胍治疗的糖尿病患者与接受其他治疗的患者相比,其相关癌症的发生率和死亡率较低。随着研究不断深入,二甲双胍对肿瘤免疫微环境的影响引起了广泛的关注。尽管目前关于二甲双胍对肿瘤免疫的作用机制知之甚少,但应不断探索二甲双胍对肿瘤免疫微环境的作用,研究新型免疫治疗模式,提高免疫治疗的疗效,给患者带来更持久的生存获益。

程序性细胞死亡受体1抗体耐药机制研究进展

随着研究的不断深入,免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗、化疗及靶向治疗之后,肿瘤治疗的又一重要方式.程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体为患者提供了新的治疗选择,并成为免疫治疗领域的研究重点.PD-1抗体获批应用于恶性黑色素瘤等不同类型肿瘤的治疗,为大量患者带来临床获益,表现为持续的病灶稳定,甚至完全缓解.然而,PD-1抗体表现出良好疗效和应用前景的同时,也出现了越来越多的耐药现象.尽管目前关于PD-1抗体耐药的形成机制知之甚少,但是不断探索PD-1抗体的耐药机制,研究新型免疫治疗模式,规避耐药现象的发生,减少耐药的不良影响,甚至逆转耐药,将有助于指导临床适时调整治疗策略,不断提高免疫治疗的疗效,给患者带来更持久的生存获益.

成人泌尿、男性生殖系统软组织肉瘤和肉瘤样癌的临床病理特征及预后分析

目的比较成人泌尿、男性生殖系统软组织肉瘤(STS)与肉瘤样癌的临床病理特征和预后。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的73例成人泌尿、男性生殖系统STS和15例肉瘤样癌患者的临床资料。STS组男59例,女14例;中位年龄41(18~78)岁;可测量病灶肿瘤最大径0.5~19.0 cm;肿瘤原发于睾丸及睾丸旁23例,肾23例,前列腺15例,膀胱8例,输尿管3例,其他部位1例;发生淋巴结转移18例,远处转移8例;73例中66例行手术切除治疗,其中3例行新辅助化疗,22例行辅助化疗,5例行辅助放疗;7例未行手术治疗,其中2例行放疗联合化疗,2例行单独化疗,3例行对症支持治疗。肉瘤样癌组男11例,女4例;中位年龄65(23~84)岁;可测量病灶肿瘤最大径0.4~16.9 cm;肿瘤原发于肾6例,膀胱5例,输尿管2例,前列腺2例;发生淋巴结转移2例,远处转移4例;15例中12例行手术切除治疗,其中2例肿瘤原发于肾的患者术前即存在转移,术后行辅助治疗;3例未行手术治疗,其中1例行全身化疗,2例行对症支持治疗。两组患者性别、肿瘤最大径、远处转移、治疗方案的差异均无统计学意义(P>0.05),两组的年龄、肿瘤原发部位、淋巴结转移差异均有统计学意义(P<0.05)。两组分类变量资料采用χ^(2)检验比较,采用Kaplan-Meier法行单因素生存分析,后行多因素Cox分析。结果本研究中位随访时间18.3(0.3~90.4)个月。STS组病理示滑膜肉瘤14例,脂肪肉瘤11例,横纹肌肉瘤15例,平滑肌肉瘤16例,其他类型10例,未具体分类的梭形细胞肉瘤7例。STS组66例行手术治疗者术后肿瘤复发8例,转移14例,复发并转移4例;7例未行手术治疗者均发生进展。肉瘤样癌组10例术前未发生远处转移者中,术后复发3例,转移3例;2例术前已有远处转移者行肾切除术后辅助化疗,其中1例总生存时间(OS)达2年,1例术后2个月复发;3例未行手术治疗者,病情均发生进展。STS组中位OS为59.3(95%CI 24.1~94.5)个月,肉瘤样癌组中位OS为8.7(95%CI 6.1~11.2)个月。STS组总生存预后优于肉瘤样癌组(HR=2.874,95%CI 1.118~7.386,P=0.022)。结论成人泌尿、男性生殖系统STS发病年龄低于肉瘤样癌。STS肿瘤原发于睾丸及睾丸旁、肾最多,肉瘤样癌肿瘤原发于肾最多。STS以平滑肌肉瘤最多。STS与肉瘤样癌应尽早诊断后行手术治疗,无法行手术治疗的患者建议全身治疗。

基于免疫相关基因的食管鳞癌预后风险评分模型的建立和验证

目的寻找准确预测食管鳞癌患者生存的生物标志物。方法通过TCGA数据库筛选出与食管鳞癌患者总生存时间(OS)相关的免疫相关基因,构建预后风险评分模型。采用Kaplan-Meier法比较高风险和低风险组患者的预后情况,采用受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的准确性。收集安阳市肿瘤医院的83例病理诊断为食管鳞癌患者的肿瘤组织样本进行外部验证。采用Cox回归分析综合评估预后风险评分与各临床特征对食管鳞癌患者OS的影响。结果从TCGA数据库筛选出7个与生存预后相关的免疫相关基因分别为S100A12、SLC40A1、FABP9、TNFSF10、IGHA2、IL1F10和STC2纳入预后风险评分模型。低风险组(40例)患者的1、2年生存率分别为94.3%和82.5%,高风险组(40例)患者的1、2年生存率分别为75.9%和32.9%;高风险组与低风险组患者比较,预后更差(P<0.001)。83例外部验证样本运用该预后风险评分模型得到一致的结果。预后风险评分与食管鳞癌组织中CD4^(+) T淋巴细胞含量呈正相关(r_(5)=0.259,P=0.020),与B淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞含量的无相关性(均P>0.05)。结论 S100A12、SLC40A1、FABP9、TNFSF10、IGHA2、IL1F10和STC2是与食管鳞癌患者OS相关的风险基因。预后风险评分是食管鳞癌患者OS的独立预后因素,与食管鳞癌组织中CD4^(+) T淋巴细胞含量有关。