基于网络药理学和动物实验探究穿心莲内酯对5-Fu所致大鼠化疗性肠黏膜炎的预防作用

目的基于网络药理学及动物实验探究穿心莲内酯对5-氟尿嘧啶(5-Fu)所致大鼠化疗性肠黏膜炎(CIM)的预防治疗机制,为其临床应用提供依据。方法检索Swiss Target Prediction、SuperPred、Genecards和OMIM等数据库,获得穿心莲内酯作用靶点及CIM疾病相关靶的交集并作为潜在靶点,通过String平台构建其蛋白-蛋白互作网络,利用R语言编程软件包对其进行GO功能及KEGG富集分析,Cytoscape分析其网络拓扑结构,最终筛选出核心靶点并进行分子对接验证。将雄性SD大鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组(金双歧三联活菌片,700 mg/kg)、穿心莲内酯低剂量组(30 mg/kg)、高剂量组(100 mg/kg)。各给药组分别灌胃给予对应药物,空白组和模型组灌胃给予相应体积生理盐水,持续给药10 d。给药第6天时,除空白组腹腔注射相应体积生理盐水外,其余各组分别注射5-Fu 30 mg/kg,持续5 d。每日观察记录大鼠体质量、腹泻情况;末次给药后第2天处死动物,摘取肝脏和脾脏,计算脏器指数;HE染色观察大鼠小肠组织病理变化;ELISA检测血清中TNF-α、IL-6炎症因子的水平。结果穿心莲内酯治疗CIM的潜在靶点有190个。在PPI网络中,筛出STAT3、TNF、IL6等20个核心靶点。GO富集分析得到生物学过程相关条目2315条、分子功能相关条目184条及细胞组分相关条目101条,主要涉及氧化应激反应、MAPK级联的正调控和细胞对化学应激的反应等。KEGG通路富集分析得到177条相关信号通路,主要涉及HIF-1、TNF、Toll样受体和T细胞受体信号通路等。分子对接结果表明穿心莲内酯与关键核心靶点STAT3、TNF、IL-6之间均具有较好的结合活性。动物实验结果显示,与空白组相比,模型组大鼠体质量下降,腹泻严重,脏器指数降低,肠道组织损害严重,血清TNF-α、IL-6水平显著升高;与模型组相比,穿心莲内酯高剂量组大鼠体质量下降率减少,腹泻评分减少,脏器指数升高,末端回肠组织损害程度较小,且血清中的TNF-α、IL-6含量显著降低(P<0.05)。结论穿心莲内酯能通过多个靶点对5-Fu所致大鼠化疗性肠黏膜炎发挥预防作用,其作用机制可能与抑制炎症相关因子TNF-α、IL-6等有关。