氟西汀对抑郁症大鼠行为学表现及丝裂原活化蛋白激酶-p38信号通路的影响

目的探讨氟西汀对抑郁症大鼠行为学表现及海马内丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、磷酸化p38(p-p38)和p38表达的影响,为抑郁症的分子病理学机制提供线索。方法 40只雄性Sprague Dawley大鼠随机分为正常组、抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组,每组10只。抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠给予8周慢性不可预见性刺激(CUMS)制备抑郁症模型,第5~8周生理盐水组和氟西汀组大鼠分别给予生理盐水和氟西汀灌胃。正常组大鼠不给予任何干预措施。分别于造模前、造模后及干预后评估4组大鼠的行为学变化;最后1次行为学评估后,取大鼠海马组织,采用Western blot法检测海马组织中MKP-1、p-p38和p38蛋白表达,并计算p-p38与p38蛋白表达的比值(p-p38/p38)。结果造模前4组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与造模前比较,造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数降低(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数减少(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.05)。造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与正常组比较,造模后抑郁症组、生理盐水组和氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数降低(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数减少(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.05)。与抑郁症组和生理盐水组比较,干预后氟西汀组大鼠蔗糖偏好指数升高(P<0.05),旷场实验水平运动距离和直立次数增加(P<0.05),强迫游泳不动时间缩短(P<0.05)。抑郁症组和生理盐水组大鼠海马组织中MKP-1表达显著高于正常组(P<0.05),氟西汀组大鼠海马组织中MKP-1表达显著低于抑郁症组和生理盐水组(P<0.05),抑郁症组与生理盐水组大鼠海马组织中MKP-1表达比较差异无统计学意义(P>0.05),氟西汀组与正常组大鼠海马组织中MKP-1表达比较差异无统计学意义(P>0.05)。4组大鼠海马组织中p-p38、p38蛋白表达及p-p38/p38比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论MKP-1可能与抑郁症的发病机制有关,MKP-1在抑郁症的发病机制中可能不是通过p38信号通路起作用。氟西汀可能通过下调MKP-1表达而发挥治疗抑郁症的作用。

丰富环境对抑郁大鼠行为学及海马组织中丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表达的影响

目的探讨丰富环境(EE)对慢性不可预见性轻度应激(CUS)抑郁模型大鼠行为学及海马组织中丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)表达的影响,为抑郁症的治疗提供线索。方法 40只Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组、CUS组、氟西汀组及EE组,每组10只。CUS组、氟西汀组、EE组大鼠分别给予8周的CUS,从第5周起EE组及氟西汀组大鼠分别给予EE干预及氟西汀灌胃4周;对照组大鼠正常环境饲养8周。采用体质量增加量、旷场试验、蔗糖偏好等评估各组大鼠行为学的变化,采用免疫印迹法检测大鼠海马组织中MKP-1蛋白的表达。结果各组大鼠造模前体质量、水平运动距离、直立次数、穿格次数、蔗糖偏好指数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,造模后CUS组、氟西汀组及EE组大鼠体质量增加减少,水平运动距离、直立次数、穿格次数减少,蔗糖偏好指数降低(P<0.05);CUS组、氟西汀组及EE组大鼠体质量增加、水平运动距离、直立次数、穿格次数及蔗糖偏好指数两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。氟西汀及EE干预后,CUS组大鼠体质量增加、水平运动距离、直立次数、穿格次数、糖水偏好指数与对照组大鼠比较均减少(P<0.05);氟西汀组及EE组大鼠体质量增加、水平运动距离、直立次数、穿格次数及蔗糖偏好指数与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05);氟西汀组和EE组大鼠体质量增加、水平运动距离、直立次数、穿格次数及蔗糖偏好指数较CUS组均升高(P<0.05);EE组大鼠体质量增加、水平运动距离、直立次数、穿格次数及蔗糖偏好指数与氟西汀组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,CUS组和EE组大鼠海马组织中MKP-1蛋白表达显著升高(P<0.05);氟西汀组大鼠海马组织中MKP-1蛋白表达与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与CUS组比较,氟西汀组大鼠海马组织中MKP-1蛋白表达明显下调(P<0.05);EE组大鼠海马组织中MKP-1蛋白表达与CUS组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与氟西汀组比较,EE组大鼠海马组织中MKP-1蛋白表达显著升高(P<0.05)。结论 EE对大鼠抑郁样症状有显著的改善作用,但对海马组织中MKP-1蛋白表达无显著影响,EE可能不是通过影响MKP-1表达作用于抑郁症。

外周血中微RNA-16和微RNA-124表达水平对抑郁症患者治疗效果的影响

目的探讨外周血中微RNA(miR)-16、miR-124表达水平对抑郁症患者治疗效果的影响。方法选择2020年5月至2021年3月新乡医学院第二附属医院收治的60例抑郁症患者为研究对象。患者均接受米氮平片口服治疗,起始剂量为15 mg·d^(-1),服用2周后增加至30 mg·d^(-1),并维持此剂量服用;若服用2周后治疗效果不明显,可将米氮平片增加至45 mg·d^(-1),或调整为联合口服艾司西酞普兰,艾司西酞普兰起始剂量为每次10 mg·d^(-1);治疗周期为3个月。治疗3个月后,采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估所有患者临床疗效,并根据临床疗效将患者分为疗效不佳组(n=19)和疗效良好组(n=41)。治疗前,采集患者空腹静脉血3 mL,采用实时荧光聚合酶链式反应法检测患者外周血中miR-16、miR-124相对表达量。采用logistic回归分析外周血中miR-16、miR-124表达与抑郁症患者临床疗效的关系。绘制受试者工作曲线,并计算曲线下面积(AUC),分析外周血中miR-16、miR-124表达预测抑郁症患者临床疗效的价值。结果疗效良好组患者外周血中miR-16相对表达量显著高于疗效不佳组,miR-124相对表达量显著低于疗效不佳组(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,miR-16是抑郁症患者临床疗效的保护因子(OR<1,P<0.05),miR-124是抑郁症患者临床疗效的危险因子(OR>1,P<0.05)。抑郁症患者外周血中miR-16、miR-124相对表达量单独及联合检测预测抑郁症患者临床疗效的AUC分别为0.843、0.849、0.944。外周血中miR-16和miR-124相对表达量单独及联合检测预测抑郁症患者临床疗效的AUC、敏感度比较差异无统计学意义(P>0.05)。miR-16、miR-124相对表达量联合检测预测抑郁症患者临床疗效的特异度显著高于miR-16相对表达量单独检测,显著低于miR-124相对表达量单独检测(P<0.05)。结论抑郁症患者接受艾司西酞普兰、米氮平治疗的临床疗效欠佳可能受外周血中miR-16水平降低、miR-124水平升高影响,miR-16、miR-124表达水平联合检测预测抑郁症患者临床疗效不佳风险具有较高价值。

度洛西汀对抑郁症大鼠行为及海马和前额叶皮质中S100B基因甲基化的影响

目的探讨度洛西汀对抑郁症大鼠行为及海马和前额叶皮质中S100B基因甲基化的影响。方法 30只成年雄性Sprague-Dawle大鼠按随机数字表法分为对照组、抑郁症组和度洛西汀组,每组10只。抑郁症组和度洛西汀组大鼠于实验第1~42天给予慢性不可预见性刺激(CUMS)制备抑郁症模型,度洛西汀组大鼠于实验第22~42天给予度洛西汀灌胃(7.5 mg·kg-1·d-1)。对照组大鼠不给予CUMS及任何干预措施。各组大鼠分别于造模前(实验前)、造模后(实验第21天)及药物干预后(实验第42天)进行旷场实验、避暗实验,评估3组大鼠的行为学变化;最后1次行为学评估后,处死大鼠取脑组织,采用甲基化特异性聚合酶链反应检测大鼠海马和前额叶皮质中S100B蛋白编码基因启动子区Cp G岛甲基化状态。结果造模前3组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组大鼠造模前、造模后及干预后旷场实验中水平运动评分、垂直运动评分及避暗实验中潜伏期比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与造模前比较,造模后抑郁症组、度洛西汀组大鼠旷场实验中水平运动评分、垂直运动评分减少(P<0.05),避暗实验中潜伏期延长(P<0.05)。造模后抑郁症组与度洛西汀组大鼠行为学指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,造模后抑郁症组、度洛西汀组大鼠体质量降低,旷场实验中水平运动评分、垂直运动评分减少(P<0.05),避暗实验中潜伏期延长(P<0.05)。与造模后比较,干预后度洛西汀组大鼠旷场实验中水平运动评分、垂直运动评分增加(P<0.05),潜伏期缩短(P<0.05)。与抑郁症组比较,干预后度洛西汀组大鼠体质量及旷场实验中水平运动评分、垂直运动评分增加(P<0.05),潜伏期缩短(P<0.05)。3组大鼠海马及前额叶皮质中均未呈现S100B蛋白编码基因启动子区Cp G岛甲基化状态。结论度洛西汀可以显著改善抑郁症模型大鼠的行为学表现,其机制可能与海马及前额叶皮层中S100B基因的甲基化状态无关。

机器学习在抑郁症辅助诊断中的应用进展

随着抑郁症诊疗技术的发展,各种抑郁症相关的临床数据量急速扩增,机器学习技术恰好适用于大数量、多维度、多模态的数据,通过机器学习技术自动学习抑郁症诊疗数据中的特征,利用数据特征对抑郁症进行疾病诊断、疗效预测,达到抑郁症辅助诊断的目的。本文从机器学习在不同种类临床数据上应用的角度对文献进行了系统性分析,总结了机器学习在抑郁症辅助诊断领域的通用研究流程及常用研究方法,并展望未来的研究方向以及面临的挑战。

下调丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表达可改善慢性不可预测性温和应激大鼠抑郁样行为及海马神经元凋亡

目的探讨丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)对慢性不可预测性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠行为及海马神经元凋亡的影响。方法采用随机数字表法将36只Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为对照组(n=8)、CUMS组(n=8)、空载组(n=10)、MKP-1下调组(n=10)。除对照组外,其他各组用来构建抑郁症大鼠模型,其中空载组和MKP-1下调组在CUMS造模之前进行海马CA1、CA3区的腺相关病毒的注射。采用糖水偏好实验、强迫游泳实验及旷场实验观察大鼠行为学变化。采用免疫印迹法检测海马组织中MKP-1、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白和BCL-2相关X蛋白质(Bcl-2 associated protein,Bax)的表达。采用原位末端转移酶标记技术(TdT-mediated dUTP nick-end labeling,TUNEL)染色法观察海马CA1区神经元DNA断裂情况。采用重复测量方差分析体重和行为学数据,采用独立样本t检验分析蛋白水平。结果与对照组相比,应激后CUMS组大鼠平均体重下降(F=44.664)、糖水偏爱率降低(F=14.978)、强迫游泳不动时间延长(F=8.436)、旷场实验中排便粒数增加(F=9.572),MKP-1、Bax/Bcl-2相对表达水平升高(t=4.415、3.410),差异均有统计学意义(均P<0.05);与空载组相比,应激后MKP-1下调组大鼠糖水偏爱率增高(F=11.922)、强迫游泳不动时间缩短(F=12.868)、旷场实验中心区停留时间比增加(F=6.291)、直立次数增加(F=14.327),MKP-1、Bax/Bcl-2(t=3.775、6.193)相对表达水平降低,差异均有统计学意义(均P<0.05);TUNEL染色观察到CUMS组海马CA1区细胞核断裂的DNA数量明显多于对照组,MKP-1下调组细胞核断裂的DNA数量则明显少于空载组。结论下调MKP-1基因可能改善CUMS大鼠抑郁样行为及海马神经元的凋亡。