喹啉类c-Met激酶抑制剂抗胃癌活性的结合模式研究

本文基于3D-QSAR方法对一系列具有抗人胃癌细胞(MKN-45)生物活性的喹啉类衍生物进行了三维定量构效关系研究.该3D-QSAR方法包括比较分子力场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA).其中,最优的CoMFA(Q^(2)=0.503,R^(2)_(ncv)=0.899,R^(2)_(pre)=0.866)和CoMSIA(Q^(2)=0.616,R^(2)_(ncv)=0.948,R^(2)_(pre)=0.896)模型都具有较好的可靠性和预测能力.此外,我们借助此模型进行了分子对接研究,深入探究了配体小分子与c-Met受体蛋白之间的结合作用关系.研究结果表明,最优CoMFA模型的三维等势线图形象阐述了位阻和静电基团对小分子抑制剂活性的影响.同时最优CoMSIA模型的三维等势线图不仅阐述了位阻和静电基团,还阐述了疏水、氢键供体和受体基团对小分子抑制剂活性的影响.c-Met抑制剂的R_(1)和R_(3)取代基可作为进一步提高喹啉类c-Met抑制剂活性的主要部位.分子对接分析说明疏水性和氢键在配体小分子和受体结合过程中的重要作用.因此,本文通过研究喹啉类c-Met抑制剂的结构特点及其与喹啉类c-Met蛋白的结合机制,为今后合成新型高效的抗胃癌药物的设计和开发提供理论指导.