生酮饮食对EGFR/KRAS基因突变型人肺腺癌细胞裸鼠移植瘤生长的影响及其机制

目的观察生酮饮食对人肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变型细胞株PC9和Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物(KRAS)基因突变型细胞株A549裸鼠移植瘤生长的影响,并探讨相应机制。方法将处于对数生长期的A549、PC9细胞分别接种于裸鼠右前肢皮下,制作A549、PC9细胞裸鼠移植瘤模型。于瘤体直径达到2 mm时,将每种荷瘤裸鼠分为标准饮食组(SD组)和生酮饮食组(KD组),每组6只,分别采用标准饮食和生酮饮食,连续饮食干预30 d。定期测量裸鼠体质量、血糖、血酮体、肿瘤体积,于饮食干预第30天处死裸鼠,取肿瘤组织测量瘤重并计算抑瘤率,观察裸鼠心、肝、肺、肾、脑组织的病理变化。分析酮代谢关键酶3-琥珀酰辅酶A转移酶1(OXCT1)、β-羟基丁酸脱氢酶1(BDH1)基因在A549、PC9细胞株的表达。筛选KD组与SD组的差异表达基因,并进行KEGG通路富集分析。结果第10天起两种荷瘤裸鼠KD组血酮体水平均高于SD组(P均<0.05)。与SD组相比,KD组A549细胞移植瘤体积变小、质量变轻,KD组PC9细胞移植瘤体积增大、质量增加(P均<0.05)。KD组A549、PC9细胞移植瘤的抑瘤率分别为58%、-133%。两种荷瘤裸鼠在不同干预条件下各脏器未见明显病理改变。PC9细胞中OXCT1、BDH1基因表达高于A549细胞。不同饮食干预条件下,A549、PC9细胞裸鼠移植瘤中基因表达存在明显差异,且A549和PC9细胞荷瘤裸鼠相比,其肿瘤组织中基因表达也存在差异。KD组与SD组A549细胞裸鼠移植瘤中差异表达基因主要富集在细胞周期和JAK-STAT等信号通路,而在PC9细胞裸鼠移植瘤中差异表达基因主要富集在IL-17、Relaxin、AGE-RAGE和NF-κB等肿瘤信号通路。结论生酮饮食可抑制A549细胞裸鼠移植瘤生长但可促进PC9细胞移植瘤生长,生酮饮食干预导致两种肺癌细胞裸鼠移植瘤基因表达谱和信号通路改变,其中OXCT1基因表达升高和肿瘤信号通路富集可能是生酮饮食促进PC9细胞移植瘤生长的原因。