基于机器学习与分子动力学模拟挖掘天南星治疗重度抑郁症的潜在抗炎靶点和关键活性成分

目的利用生物信息学的方法结合多种机器学习模型,寻找天南星治疗重度抑郁的潜在抗炎靶点,并从免疫炎症角度探讨其发病机制。采用分子对接、药物相似性评估和分子动力学模拟,筛选天南星治疗重度抑郁的关键活性成分,以期对相关治疗药物与治疗策略的开发提供参考。方法利用CIBERSORT与基因集变异分析(gene set variation analysis,GSVA)验证免疫炎症假说,并寻找免疫标志物。基于TCMSP、GEO和Swiss Target Prediction数据库,获得天南星潜在作用靶点与重度抑郁相关靶点,并利用费舍尔精确检验探究相关靶点的关联性。采用加权基因共表达网络(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)分析获得与免疫炎症相关的基因共表达模块。通过将炎症相关基因、天南星潜在作用靶点、重度抑郁相关靶点、与免疫炎症相关的绿松石模块(Turquoise)取交集获得天南星治疗重度抑郁症的候选抗炎靶点。采用基因本体(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析探究候选抗炎靶点涉及的生物学过程和相关通路。构建8个机器学习模型,以筛选潜在抗炎靶点。利用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线与相关分析筛选出潜在抗炎靶点并进行外部验证。使用分子对接与药物相似性评估筛选天南星的关键活性成分,并采用分子动力学模拟验证分子对接与药物相似性评估的结果。结果正常组与重度抑郁患者的炎症得分存在显著性差异(P<0.05),CD8 T细胞为重度抑郁患者的免疫标志物。天南星潜在作用靶点和重度抑郁相关靶点具有关联性,与免疫炎症最相关的基因共表达模块为绿松石模块。候选抗炎靶点具有8个,涉及的生物学过程为炎症反应调节,相关通路为Fc-RI信号通路与T细胞受体信号通路。随机森林为最优模型,且纳入的靶点都具有较高的辨别力。ROC曲线与相关分析指出,花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipoxygenase,ALOX5)为治疗重度抑郁的潜在抗炎靶点,且外部验证具有组间差异(P<0.05)。分子对接结果显示,有6种天南星主要活性成分对接成功。药物相似性评估显示,8,11,14-二十二碳三烯酸甲酯、24-表柏甾醇具有较好的成药性。分子动力学模拟验证了分子对接与药物相似性评估的结果。结论ALOX5和8,11,14-二十二碳三烯酸甲酯为天南星治疗重度抑郁的潜在抗炎靶点及关键活性成分。