新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准

根据新药临床研究的要求和特点 ,提出临床非劣性及等效性试验例数估计的简算法和查表法 ,并探讨确定等效标准 (δ)的几种方法 ,可供例数估算时参考。

纳米红色元素硒与葡萄糖醛酸内酯联用对大鼠肝纤维化形成过程的干预及其定量分析

目的 将纳米红色元素硒 (nanoredelementalseleni um ,Nse)与葡萄糖醛酸内酯 μglucurolactone ,Glu)联用 ,观察对大鼠肝纤维化形成过程的干预作用 ,试图通过药物间的相互作用 ,增效减毒 ,从而降低硒用量。方法 根据权重配方法设计 ,设立两药不同组合的 6个用药组和 2个对照组。用CCl4 造成大鼠急性肝损伤后开始用药 ,于用药 3wk和 6wk ,观察与急慢性肝损伤的相关指标 ,包括ALT ,MDA和PCIII。结果 急性肝损伤阶段的短期用药 (3wk) ,宜用大剂量Nse ,权重配方法的理论计算提示 ,Nse 2 0 0 μg·kg-1单用即可 ;两药联合长期使用 (6wk) ,在小剂量就可获效 ,尤以Nse 10 0 μg·kg-1+Glu 5 0mg·kg-1为好 ,对大鼠实验性肝纤维化已呈现明显的防治作用 ,联用Nse和Glu作用强于单用Nse。理论计算认为 ,Nse和Glu间产生协同作用 ,优化的组合剂量为Nse 10 0 μg·kg-1+Glu 6 0mg·kg-1(ig)。 结论 Nse和Glu联合用药 ,对大鼠CCl4 所致的肝纤维化有防治作用 ,可降低Nse用量。

新药临床试验最低例数规定的安全性评价

新药临床试验中 ,对于有效性分析 ,样本大小理应由统计学估算来决定 ;但从安全性角度 ,样本例数应有最低例数的规定。本文通过计算不良反应发现率 ,认为新药临床试验中 ,我国最低例数的规定是合理的 。

药物相互作用分析与复方药效模拟:一个方法学研究

目的基于正交设计,建立药效学相互作用分析方法和复方药效模拟方法。方法根据复方的组分数,从L8(23)、L8(24)、L12(25)和L12(26)中选用相应的正交设计;1水平为"使用",2水平为"不使用";用双向单侧t检验分析各组分在复方中的重要程度;提出了复方药效学模型和组分相互作用模型,用1个实例对此进行评价和考证;模拟偏倚由2种散点图结合评价。结果本法可确定各组分对复方药效的贡献值,排列其重要程度;给出配伍组相互作用性质(协同、拮抗、相加);建立的复方效应学模型,可对不同组合的复方进行药效模拟;2种散点视图评价预测的准确性。结论本法可提供丰富的组方信息,具有可行性和实用性,对3个以上组分的复方和临床研究更有价值。

临床两组药物等效的判断方法及其辨析

临床两组药效比较 ,最严谨的方法是等效性检验。而用把握度进行例数估算 ,若出现P >0 .0 5 ,则难下结论 ,既不表示按估算的例数进行试验 ,就可做出两组药效基本相同的结论 ,也不能认为只要例数足够多 ,P >0 .0 5也能说明两组基本等效。一般t检验不宜作“两组药效基本相同”

药物相互作用动力学分析方法及其CoDrug软件

在药物治疗学领域 ,复方新药的组方筛选和优化、临床联合用药方案的设计与评价 ,以及中药方剂配伍规律的定量研究 ,均需要药物相互作用的动力学分析。本文结合其专用软件CoDrug ,简介了多药物联合应用时优选最佳组份、剂量和比例的权重配方法 ;分析药物相互作用动态规律的参数法和映射法 ,以及多指标综合分析法 ;

一种新的腹腔粘连动物模型及其关联指标的定量分析(英文)

目的制作一种新的大鼠腹腔粘连模型 ,并确定腹腔渗液中组织纤溶酶原激活物活性 (PAA)是否具有判断粘连形成的能力。方法大鼠随机分为2组 ,麻醉后不作任何消毒 ,打开腹腔 ,找到回盲部。距盲端约1～2cm处结扎 ,剪去盲端的多余部分 ,挤去敞口盲端内的肠内容物 ,不作消毒 ,放回腹腔。在腹腔内放置直径约4mm的引流软管。作两层缝合。皮肤层缝合前 ,用药组注入抗粘连组方 (AMD) (尿囊素 +甲硝唑 +地塞米松 ) ,剂量为1.5ml·100g-1体重。对照组注射等容量5 %GS。6h后抽取腹腔液1ml ,拨除引流管。1w后脱臼处死大鼠 ,打开腹腔检查粘连的形成及其程度。用相关操作特征图(ROC)分析PAA是否具有判断粘连形成的能力。结果对照组的20只大鼠均形成腹腔粘连 ,腹腔渗液量为(1.25±0.09)ml,WBC(×103)=(23.1±6.6)mm3,PAA=(0.9±0.4)IU·ml-1。用药组没有形成腹腔粘连 (0/20) ,腹腔渗液量为(0.52±0.04)ml(P<0.01),WBC(×103)为(10.6±4.2)mm3 (P<0.01),PAA为(23.1±6.6)IU·ml -1(P<0.01)。由于此3药联用的抗粘连作用与腹腔炎性渗液量减少 ,抗菌抗炎作用 ,以及提高渗液中PAA有关 ,从而反映了本模型的形成机理。ROC分析认为 ,PAA可作为判断粘连是否形成的重要指标 ,当PPA>1.24IU·ml-1 时 ,粘连不易形成 ,反之则较易形成。?

茶多酚对大鼠实验性高血脂的影响

目的研究茶多酚(TP)对大鼠高血脂的降脂作用、量效关系、以及对不同血脂成分的影响。方法高血脂大鼠动物分别按大、中、小3个剂量饲服茶多酚,并设阳性对照组(烟酸)、阴性对照组(动物模型)、正常动物组。比较用药前后甘油三酯(TG);总胆固醇(TC);低密度脂蛋白胆固醇(LDLc);高密度脂蛋白胆固醇(HDLc);TC/HDLc 比值。结果 TP 具有降低血清 TC,TG 和 LDLc 作用,HDLc 的降低与总血脂水平有关,TC/HDLc 比值无明显变化。高血脂大鼠口服 TP 135 mg/kg,降血脂作用比烟酸30 mg/kg 强,TP 45 mg/kg 与之相仿,TP 15mg/kg 比烟酸弱。TP 对 TG 降低作用较其他血脂成分强。

茶多酚对大鼠实验性高血脂的影响

目的:研究茶多酚(TP)对大鼠高血脂的降脂作用、量效关系及对不同血脂成分的影响。方法:高血脂大鼠动物分别按大、中、小3个剂量饲服茶多酚(TP),并设阳性对照组(烟酸)、阴性对照组(动物模型)、正常动物组。比较用药前后甘油三酯(TG);总胆固醇(TC);低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C);高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C);TC/HDL-C比值。结果:TP具有降低血清TC,TG和LDL-C作用,HDL-C的降低与总血脂水平有关,TC/HDL-C比值无明显变化。随着TP剂量增大,对TG降低作用较TC明显。TP剂量在15～45 mg·kg^(-1)范围内降低TC作用变化不大,剂量在45～135 mg·kg^(-1)范围内降低TG作用的变化也不明显。结论:高血脂大鼠口服TP135 mg·kg^(-1),降血脂作用比烟酸30 mg·kg^(-1)强,TP45 mg·kg^(-1)与之相仿,TP15 m8·kg^(-1)比烟酸弱.TP对TG降低作用较其他血脂成分强。

药效指标等级划分的常见问题及其数据处理

药效的等级指标在作等级划分时 ,由于受主观因素影响 ,使得这种划分和定量统计分析存在不少误区。本文结合实例 ,对一些常见问题进行讨论。

基于模型的中药研发

中药研发由于本身的复杂性面临诸多挑战,尤其是药效成分不明确成为研发的瓶颈,需要新的研发模式予以支撑。本文将吸收入血的已知有效成分和血药浓度较高的代表性成分称为"化学标志物",并与疗效相关的"生物标志物"相关联,建立药动学/药效学(PK/PD)模型,定量分析(model-analysis)试验数据,指导临床试验的定量设计(design by simulation),从而阐述中药复方的有效性、安全性和组方合理性。由于PK/PD建模与模拟可以贯穿临床前至临床试验的整个过程,可以提高新药研究效率和科学审评水平,降低成本,缩短上市时间。另外,研发中配合临床动态设计方法和风险导向的临床前与临床循环推进战略,最终形成"基于模型的中药研发"模式。本文根据国内外建模与模拟的应用实践,阐述了本模式的特点、在不同研发阶段的应用价值和适用条件,旨在为我国药监部门制定中药新药研发政策提供参考。由于中药新药本身的复杂性,并不否定中药其他研发模式的合理性。

小诺霉素在小鼠的时辰毒性及时辰药代动力学

小鼠自实验前２Ｗｋ置于标准的明期和暗期下饲养，自由进食饮水。急性毒性昼夜节律实验剂量为小诺霉素７５０ｍｇ．ｋｇ－１，ｉｐ，于１ｄ中６个不同时间给药；选择９：００和２１：００做昼夜ＬＤ５０实验和昼夜药动学实验（剂量为１００ｍｇ．ｋｇ－１，ｉＰ）。结果：小诺霉素的急性毒性呈昼夜节律性变化，明期毒性大于暗期，９：００死亡率（０．７）最高，１７：００死亡率（０．２５）最低。９：００组和２１：００组ＬＤ５０±Ｌ９５分别为５６２．２±４８．４ｍｇ·ｋｇ－１和６７８．１±５３．８ｍｇ·ｋｇ－１。与２１：００组比较，９：００组在用药后０．５和１ｈ血药浓度较高，ＡＵＣ较大，提示小诺霉素毒性的昼夜节律性变化与其药动学昼夜节律变化有关。

阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性的定量分析

目的 :应用配方均匀设计法 ,定量分析阿司匹林、布他比妥和咖啡因联用对小鼠的镇痛作用及其急性毒性 ,并探讨该法在多药物联用分析中的应用。方法 :设置 7个水平联用比例和剂量 ,用小鼠甩尾法作镇痛试验 ,综合数理分析结果和专业知识 ,由验证性试验确定理论预期结果 ,并参考配伍对小鼠行为的影响 ,确定最优配方 ;用参数法定量分析 3药联用的急性毒性作用。结果 :阿司匹林 4 1mg/kg ,布他比妥 6.4mg/kg和咖啡因 5mg/kg联用对小鼠的镇痛有协同作用 ,对小鼠的行为影响较小 ;其联用的合适比例为 8.1∶1 .2 5∶1 ;联用时其急性毒性的相互作用表现为相加 (无协同作用 )。结论 :阿司匹林、布他比妥和咖啡因 3药联用效果增强 ,但急性毒性未增 ;配方均匀设计法可用于多药物联用的定量分析 ,但有一定的局限 。

醋氨酚、布他比妥和咖啡因联用的镇痛作用及其急性毒性的定量分析

目的定量分析醋氨酚、布他比妥和咖啡因联用的镇痛作用及急性毒性变化 ,以确定合适的联用比例和联用剂量。方法采用配方均匀设计法设置7个水平联用比例和剂量 ,用小鼠甩尾法作镇痛试验 ,综合数理分析结果和专业知识 ,再经确定性试验证实 ;采用参数法分析联用的急性毒性数据。结果(1)醋氨酚40.7mg/kg,布他比妥6.4mg/kg 和咖啡因5mg/kg联用效果较好 ,其联用比例为8.1∶1.25∶1 ;(2)3药联用有协同作用 ;(3)联用的急性毒性未见增强。结论醋氨酚 ,布他比妥和咖啡因联用(8.1∶1.25∶1)镇痛效应增强 ,但毒性未增(无协同作用)

医学检测方法准确性的相关操作特征图评价(一)

医学检测方法准确性的相关操作特征图评价（一）郑青山程能能综述孙瑞元审校皖南医学院弋矶山医院临床药理研究所２４１００１本课题举例数据的分析软件由国家自然科学基金和安徽省教委自然科学基金资助编制１引言相关操作特征图即ＲＯＣ（ｒｅｃｅｉｖｅｒｏｒｒｅｌａｔ...

临床联合用药方案的定量设计

目的 应用权重配方法，从多药物多剂量中优选临床联合用药方案，并以一个定量设计的范例说明其可行性。方法 根据临床实际，虚拟药1，药2和药3联用治疗儿童缺铁性贫血2wk。各药分为5-6个剂量水平，再均匀分布到6个组，每组6例，即构成6个联用方案。测定治疗2，3，4wk时的血红蛋白升高值（△Hb)，以4WK的测定值作为指标，用权重配方法进行数据分析，优化联用剂量，经确定性试验证实，从而寻找出最优化方案。结果 药1和药2都是主药，但药1对联合药效（△Hb)的贡献值最大，其次是药2，而药3作用极弱，药1与药2间有较强的协同作用，药2和药3间有微弱的协同作用，但药3对药1对有拮抗作用。重新制定联合用药方案，经确定性试验证实，将药1和药2调整到允许的最大剂量，删除药3组成新的方案，同最大效应组比较，表明此联用方案的为一优化方案。结论 权重配方法能有效地分析临床试验中各药在组方中的地位，并据此调整剂量，构成新的方案，经配方优化检验，可定量设计临床联合用药方案。

我国汽车零部件工业的发展对策

我国汽车零部件企业对整车企业有着极强的依赖性．长期以来其核心业务是为国内整车厂配套，是一种依附性企业。在新形势下，零部件企业已经出现重整趋势，零部件与整车厂的配套体系需要进一步解决封闭问题，并要进人与国际接轨的零部件分工体系。我国零部件工业的发展对策应为，坚持国内外市场并重，上规模、降成本，加强技术开发能力和营销能力的培育以及注意探索跨行业发展的道路等。

加入WTO后中国汽车零部件工业的发展战略定位

２０世纪９０年代以来，国际汽车整车厂商与零部件厂商的相互关系发生了深刻的变化，主要体现在整车厂和零部件厂相互独立的趋势和整车厂全球采购体系的形成；国际零部件厂商之间竞争格局的建立及竞争的加剧以及零部件厂商之间的横向并购。因此，为了迎接加入ＷＴＯ和汽车零部件产业本身所发生的深刻变化的双重挑战，中国汽车零部件工业未来发展战略应定位在成为世界性或者区域性的零部件制造基地。