HPLC手性固定相法检查苄基依折麦布中的异构体杂质

目的建立简便、灵敏的手性高效液相色谱法检查苄基依折麦布中的异构体杂质。方法以Chiralpak IC为固定相,正己烷-异丙醇（体积比90∶10）为流动相,流速为1.0 m L·min-1,检测波长为232 nm。结果通过对分离条件进行优化,苄基依折麦布与其异构体杂质能达到良好分离。苄基依折麦布在质量浓度为1.0～12 mg·L-1内线性关系良好。平均回收率为99.8%,日内与日间精密度均小于3.0%。结论所建立的分析方法灵敏度高、重现性好,适用于苄基依折麦布中异构体杂质的检查。

PCSK9抑制剂的研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)通过促进低密度脂蛋白受体LDLR降解来调节血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)代谢。抑制PCSK9可以显著降低血浆LDL-C水平,因此PCSK9作为新的降脂靶点受到越来越多的关注。本文对新降脂靶点PCSK9及其抑制剂最新研发现状及临床研究进展进行综述。

依折麦布有关物质的合成

目的合成4个依折麦布的有关物质。方法在参考依折麦布相关合成报道的基础上,以依折麦布或市售依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮、(S)-3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-口恶唑烷酮为原料,经多步反应分别制得依折麦布的4个有关物质:依折麦布的3'位羟基差向异构体3'-R-依折麦布、脱氟依折麦布,以及两个依折麦布的降解产物。结果与结论目标化合物经1H-NMR、13C-NMR及MS谱确证,纯度均大于99%。设计的合成路线方法简单、条件温和、原料易得。合成的有关物质将为依折麦布原料药质量控制研究提供物质基础。

Carfilzomib

Carfilzomib是美国Onyx制药公司开发的新一代蛋白酶体抑制剂，于2012年7月20日获美国FDA批准上市，商品名为Kyprofis。该药主要用于曾接受过至少2种既往治疗方案[包括硼替佐米（商品名为Velcade）和免疫调节治疗]的多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）患者。多发性骨髓瘤是恶性浆细胞在骨髓中克隆增生性疾病，也是一种较为罕见的致命疾病。作为一种罕见病用药，Carfilzomib是在美国FDA加速审批程序下获得批准的。

抗体药物偶联物的研究进展

传统的癌症化疗常伴随着系统毒性,靶向治疗已成为当今肿瘤研究领域的热点。抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates,ADCs)利用单克隆抗体(m ABs)对肿瘤细胞表面过表达抗原的特异性,将"弹头"药物(细胞毒药物)选择性地输送到肿瘤细胞中以改善药物治疗窗。ADCs由"弹头"药物、抗体和药物的偶联链三个部分组成,其兼具了抗体的高特异性和细胞毒素的高活性。而随着抗体药物偶联物brentuximab vedotin(SGN-35,Adcetris)和trastuzumab emtansine(T-DM1,Kadcyla)的成功上市,ADCs引起了人们极大的关注。本文综述ADC的分子特征以及组分优化选择,并简单介绍ADC的发展历程。

依折麦布的合成工艺改进

目的改进依折麦布的合成工艺。方法以4-羟基苯甲醛为起始原料,经苄基保护、缩合得到中间体N-（4-氟苯基）-4-苄氧基苯亚甲胺（4）;以氟苯为起始原料,经傅克酰化、还原、酯化反应得到中间体6-（4-氟苯基）四氢-2H-吡喃-2-酮（9）;中间体4与中间体9经环合、氧化、还原、脱保护、拆分共10步反应得到依折麦布。结果与结论目标化合物依折麦布的结构经MS、~1H-NM R谱确证,反应总收率达6.2%（以4-羟基苯甲醛计）,化学纯度大于99.5%。

奥培米芬(Ospemifene)

奥培米芬（ospemifene）是日本野义制药公司（Shionogi Inc．）开发的新一代选择性雌激素受体调节剂（ selective estrogen receptor modulator, SERM），于2013年2月26日获美国FDA批准上市，商品名为Osphena。该药为口服片剂，主要用于治疗女性绝经期外阴和阴道萎缩而引起的中至重度性交疼痛。

1-取代四氢异喹啉类PAK4抑制剂的设计合成及生物活性研究

目的设计合成1-取代四氢异喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以4-甲氧基苯甲醛和3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料,经过Perkin缩合反应、酯化、环合、水解、酰胺化、环合还原、缩合反应得到13个1-菲基-2-酰基-6,7-二甲氧基-2(1H)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物(A类);以3,4-二甲氧基苯乙胺和取代的萘甲酸为起始原料,经过酰胺化、环合还原、酰化、脱保护、取代、二次脱保护反应得到9个1-萘基-2-酰基-6,7-二甲氧基-2(1H)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物(B类)。采用均相时间分辨荧光技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个1-取代四氢异喹啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和1H-NMR谱确证。初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的PAK4抑制活性与先导化合物1-[6,7-二甲氧基-1-(3,6,7-三甲氧基-9菲基)-2(1H)-3,4-二氢异喹啉]乙酮相当,其中3个化合物对PAK4的抑制活性显著优于先导化合物,具有进一步研究的价值;B类化合物的活性弱于先导化合物。