基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的:研发基于建立的成人和老年群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型的万古霉素(vancomycin,VCM)个体化给药软件。方法:根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果:研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型(NONMEM)软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论:本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。

群体药动学/药效学原理及应用

作为群体分析法的研究新热点,群体药动学/药效学(PPK/PPD)在新药开发和临床合理用药上得到越来越广泛的应用。本文对PPK/PPD基本原理、PPK/PPD重要的估算方法非线性混合效应模型(NONMEM)法及建立模型的原理作一综述,并简要介绍NONMEM分析PPK/PPD在临床应用以及新药开发等方面的研究进展。

多巴丝肼片合用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病临床疗效观察

目的研究多巴丝肼片合用普拉克索或吡贝地尔的疗效与安全性。方法选择自2008年8月至2010年1月在福建医科大学附属第一医院神经内科门诊接受治疗的40例PD患者，根据治疗药物的不同分为多巴丝肼片＋普拉克索片组（普拉克索组）和多巴丝肼片＋泰舒达组f泰舒达组1，每组20例。经12周联合用药治疗后，以统一帕金森病评定量表（UeDRS）各部分评分相对于基线（治疗前评分）的变化为指标评估疗效。同时监测血压，观察患者不良反应，比较2组治疗方案的安全性。结果经12周治疗后2组UPDRS各项评分相对基线均有下降，差异有统计学意义俨〈0．05）。普拉克索组UPDRS-Ⅰ（精神、行为和情感）评分、UPDRS-ⅣV（治疗的并发症）评分较吡贝地尔组评分下降更多，差异有统计学意义（P〈0．05）。普拉克索组临床总有效率为80％，泰舒达组临床总有效率为75％，差异无统计学意义（P〉0．05）。2组药品不良反应发生率分别为55％和70％，差异无统计学意义（P〉0．05）。结论普拉克索或吡贝地尔与多巴丝肼合用治疗PD可获得较显著的近期疗效：在改善PD患者精神、行为和情感及运动波动并发症方面的疗效，普拉克索优于吡贝地尔。

群体药动学原理建立卡马西平和丙戊酸的定时定量给药模型及临床应用

目的:建立国人卡马西平和丙戊酸的群体药动学模型,并将其应用于临床,建立定时定量给药的癫痫临床药学服务模式。方法:筛选国内多中心卡马西平(carbamazepine,CBZ)和丙戊酸(valproic acid,VPA)的稳态谷浓度数据,建立适合神经内科癫痫患者个体化给药的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,利用建模中心外数据评价所建模型的预测能力。结果:建立了CBZ的PPK最终模型:Ka(h-1)=1.2,CL(CL/F)(L·h-1)=0.074×TAMTCBZ0.41×WT0.267×1.42(若合用苯妥因钠,否则为1)×1.18(若合用苯巴比妥,否则为1)×0.84(若年龄>65岁,否则为1),V(V/F)(L)=1.21×WT;VPA的PPK最终模型:Ka(h-1)=1.9,CL(CL/F)(L·h-1)=0.102×(WT/60)0.696×TAMTVPA0.197×1.36(若合用CBZ,否则为1)×1.25(若合用苯妥英钠,否则为1)×1.11(若合用苯巴比妥,否则为1),V(V/F)(L)=0.14×WT;其中,Ka为吸收速率常数,CL为表观清除率,V为表观分布容积,F为生物利用度,TAMTCBZ、TAMTVPA为CBZ、VPA的日剂量(mg·d-1),WT为体质量(kg)。经建模中心外数据验证,所建模型预测能力较强。建立的定时定量药学服务应用于临床后,取得了较好的临床疗效(案例略)。结论:新临床药学服务有助于医疗团队提高抗癫痫治疗质量。

基于群体药动学模型的奥卡西平个体化给药软件研制

目的研制基于群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型的奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)个体化给药软件。方法根据已建立的成人和儿童OXC活性代谢物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(monohy droxcarbaxepine,MHD)的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具研制OXC给药软件。软件开发方案包括软件需求分析、软件概要设计、软件详细设计、软件编码、软件测试以及软件维护和二次开发。结果研制的OXC给药软件可实现患者信息输入和管理,能自动调用NONMEM软件,能预测多种具体给药方案下的MHD血药浓度,供临床制定初始给药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和Bayesian反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床进一步优化给药方案。结论基于MHD的PPK模型研制的给药软件能快捷方便地辅助成人和儿童癫痫患者OXC的个体化给药。

9个企业复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊壳中8种金属元素的含量分析

目的：建立同时测定胶囊壳中8种金属元素（Cu、Cr、Co、Ni、As、Ag、Cd、Pb）含量的方法,并分析9个企业复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊壳中的8种金属元素的含量。方法：采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法。样品加硝酸10 ml在150℃预消解2 h,再经微波消解处理后,分析9个企业21批胶囊壳中8种金属元素的含量。结果：8种金属元素检测质量浓度线性范围均为1-200ng/ml（r=0.999 8-1.000 0）;平均回收率为94%-105%,RSD均≤4.0%（n=6）。9个企业样品中8种金属元素均有检出,其中多数企业样品Cu、Cr和Pb含量较高但未超过标准要求,但有1个企业样品Cr含量严重超标。结论：建立的含量分析方法简单、快速、准确;建议各企业应对所用胶囊进行严格的质量控制。

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。

Population pharmacokinetics of vancomycin in Chinese elderly patients and its application for dose individualisation

In the present study, we aimed to develop a population pharmacokinetics(PPK) model of vancomycin(VCM) and propose the individualised dosage regimen for Chinese elderly patients. The data were collected prospectively from Chinese elderly patients receiving VCM therapy. Steady-state trough concentrations of VCM were determined using an enzyme-multiplied immunoassay. Patients’ sex, age, body weight, concomitant medications, infection type, and laboratory findings were recorded. The PPK model was developed using nonlinear mixed-effects model software. Moreover, we used Monte Carlo simulations to develop an initial dosage regimen targeting various VCM through concentration ranges based on the final model. We found that VCM clearance(CL) was significantly influenced by post-craniotomy meningitis(PCM) and glomerular filtration rate in elderly patients. Additionally, a new dosage regimen was proposed to individualise VCM regimen for PCM and non-PCM elderly patients. A PPK model was established to estimate the individual VCM CL for elderly patients, which could be applied for individualising doses in the target population.