激光衍射法测定西格列他钠粒径分布

目的建立西格列他钠的粒径分布测定方法,为药物粒径测定的方法开发和质量控制提供参考。方法采用MALVERN Mastersizer 3000激光衍射粒度仪和AEROS干法进样器建立西格列他钠的粒径分布方法。背景测量持续时间7 s;样品测量持续时间7 s;遮光度0.5%~5%;样品分散气压0.4 MPa;进样速度60%;文丘里管类型为高能文丘里管;料斗间隙2.5 mm。结果3批样品粒径分布特征值d(0.1)在1.02~1.17μm,d(0.5)在5.94~6.69μm,d(0.9)在20.70~22.40μm,平均标准偏差(RSD)均小于1%。结论建立了西格列他钠的粒度测定方法,可为其他易引湿药物的干法粒径测定方法开发提供参考。

注射用醋酸亮丙瑞林微球杂质控制研究

目的对比分析醋酸亮丙瑞林微球制剂的杂质谱,探讨高湿条件下微球的稳定性,提出该品种微球制剂杂质控制的策略。方法采用高分辨液质联用仪(HPLC-MS/MS)对聚丙交酯(PLA)微球中杂质进行结构鉴定,采用高效液相色谱法(HPLC)对比分析不同载体辅料和不同来源微球的杂质谱,采用恒温恒湿箱考察高湿条件下微球稳定性,采用动态水分吸附分析(DVS)分析微球的吸湿特性。结果同一厂家的PLA与聚乙丙交酯(PLGA)微球制剂,杂质谱差异主要体现在酰化杂质的种类上;不同厂家的PLGA微球制剂,杂质谱差异体现在工艺杂质的种类上。高湿条件进行稳定性考察,PLA和PLGA微球中酰化杂质L的含量与存放的时间呈正相关。结论醋酸亮丙瑞林PLA和PLGA微球中分别有5种和8种制剂特有的酰化杂质,酰化位点均为肽链4位丝氨酸残基。微球载体辅料不同,酰化杂质种类亦有不同。PLA和PLGA微球均有一定引湿性,应在低湿度环境下保存。

微球制剂质量控制研究进展

与传统制剂相比,缓释微球制剂可以减少给药次数,提高患者顺应性,降低副作用,提高疗效,在临床上已突显优势,近年来已成为药物新剂型研发的热点。其质量控制研究对药物的研发、转化具有较大的促进作用,但是目前专门针对微球制剂的质量检测与评价的方法报道较少。本文概述了微球制剂的上市产品和主要生产工艺,并系统阐述了微球制剂的质控技术和质量参数表征方法,以及相关研究进展。重点介绍了微球制剂的形态、粒径及粒径分布,载药量和包封率以及体外释放度的检测技术与方法,为微球制剂的质量研究和质控方法提供参考。

醋酸曲普瑞林缓释注射剂中杂质的检测分析

目的:对醋酸曲普瑞林缓释注射剂中的未知杂质进行检测和结构确证。方法:采用高效液相色谱法进行杂质分离检测,使用XBridge?Peptide BEH C18色谱柱(4.6 mm×250 nm,3.5μm,300?),以磷酸-三乙胺缓冲液及乙腈-正丙醇为流动相体系,流速1 mL·min^-1,柱温35℃,检测波长210 nm;采用高效液相色谱-线性离子阱串联质谱法(HPLC-LTQ-MS/MS法)对未知杂质进行结构确证,采用Kromasil C18预柱(2.1mm),柱温30℃,检测波长210 nm,纯水(含0.05%甲酸)为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱,流速0.2m L·min^-1;电喷雾电离源(ESI),正离子模式,扫描范围m/z 150~1 500,毛细管电压35 V,毛细管温度275℃,喷雾电压4 kV,鞘气速度35 arb,辅助气流速10 arb。结果:对3种来源的缓释制剂进行了检测,发现并确证了25种未知杂质的结构,并进行了来源归属,其中工艺杂质有缺失肽、插入肽、光学异构体,降解杂质有氧化杂质、还原杂质、酰化杂质等。结论:不同企业醋酸曲普瑞林缓释注射剂中的杂质与制剂工艺有关,曲普瑞林与辅料聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)相互作用生成的酰化杂质,酰化位点为肽链4位丝氨酸残基上的游离羟基。

多肽微球注射剂中甘露醇含量测定研究

目的:建立高效液相色谱-示差折光法测定注射用醋酸亮丙瑞林和醋酸奥曲肽微球中甘露醇含量。方法:采用Phenomenex Rezex RHM-Monosaccharide H+(8%)强阳离子交换色谱柱(300 mm×7.8mm);流动相为超纯水;流速0.5 mL·min-1,检测器为示差检测器,内部温度45℃,柱温60℃,进样量20μL。结果:甘露醇进样量在1.01~50.44μg范围内线性关系良好(r2=1.000),精密度(RSD=0.15%)、稳定性(RSD=0.38%)和重复性(RSD=1.7%)良好,平均回收率为100.4%(n=9,RSD=0.89%)。醋酸亮丙瑞林微球粉末的甘露醇含量范围为3.08%~17.41%,醋酸奥曲肽微球粉末的甘露醇含量范围为16.03%~16.95%。结论:本文建立的方法适用于多肽微球注射剂中甘露醇的含量测定。

激光散射法测定注射用醋酸亮丙瑞林微球粒径及其分布

目的:对影响注射用醋酸亮丙瑞林微球粒径测定的关键因素进行探讨,建立微球粒径测量的最优方法。方法:分别考察搅拌速度、搅拌时间、超声时间、样品取样量和助悬剂对微球制剂粒径及其分布测定的影响,确定最适实验条件。取醋酸亮丙瑞林微球样品20 mg,加入助悬剂1 mL,轻轻振摇至形成均匀混悬液,然后将混悬液倾倒至已加水的样品池中,搅拌转速为2 200 r·min^(-1),超声1 min,重复测定。结果:超声、搅拌时间、转速对微球粒径测定结果具有显著影响;对3家企业的注射用醋酸亮丙瑞林微球的粒径及其分布进行了测定,企业A和B微球制剂粒径及其分布比较一致,与企业C微球制剂差异较大。结论:通过确定激光散射法测定粒径及其分布的最优条件,可有效对注射用亮丙瑞林微球的粒度进行控制。

曲普瑞林缓释注射剂中杂质的活性比较分析

目的:研究曲普瑞林缓释注射剂中有关物质的体内外活性,为制剂的杂质控制及其限度制定积累数据并提供策略。方法:采用CellTiter-Glo ATP荧光活性检测方法测定曲普瑞林有关物质对前列腺癌细胞LNCaP FGC增殖抑制作用;采用HPLC-MS/MS法测定曲普瑞林有关物质对大鼠血浆中睾酮水平抑制作用。结果:曲普瑞林游离酸、乙醇酸曲普瑞林、双乙醇酸曲普瑞林具有抑制前列腺癌细胞增殖的作用,抑制率分别为曲普瑞林的120.92%、89.51%、76.77%;乙醇酸曲普瑞林、双乙醇酸曲普瑞林、乙酸化曲普瑞林均能够抑制大鼠体内睾酮至去势水平,即≤0.5 ng·mL^(-1)。结论:曲普瑞林游离酸、乙醇酸曲普瑞林、双乙醇酸曲普瑞林、乙酸化曲普瑞林具有与曲普瑞林相当的药理活性。

多肽微球缓释注射剂中载体辅料丙交酯乙交酯共聚物的关键质量属性分析

目的:对部分已上市多肽微球注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)的关键质量属性进行表征和分析,为全面评价该类制剂及其体外释放度加速试验方法研究提供参考。方法:采用凝胶渗透色谱法(GPC)、核磁共振谱法(~1H NMR)、GPC三联检测器法(GPC-3D)和差示扫描量热分析仪法(DSC),分别测定多肽微球注射剂和多种丙交酯乙交酯共聚物样品的相对重均分子质量(M_w^R)、丙交酯乙交酯摩尔比(L:G)与微球中PLGA含量、绝对重均分子质量(M_w^A)与支化度(g’)、玻璃化转变温度(T_g),分析影响微球注射剂T_g的因素。结果:5种12个不同规格的多肽微球注射剂中PLGA的M_w^R在12~53 kDa;L:G值有52:48、50:50、53:47、55:45、74:26、75:25和100:0;PLGA含量在55.8%~80.5%;M_w^A在7~45 kDa,线型载体微球的g’值为0.9~1.0,星型载体微球的G值在0.8左右;T_g值在32.1~47.2℃。11种型号的纯PLGA样品的M_w^R在23~70 kDa;L:G值有50:50、55:45和60:40;M_w^A在1.5~6.1万道尔顿,线型PLGA的g’值在0.9-1.0,非线型PLGA的g’值随着其结构在0.6~0.8之间变化;T_g值在35.5~44.5℃。结论:多肽微球注射剂中丙交酯乙交酯共聚物的相对分子质量、L:G值及含量对T_g值的影响呈正相关,且其支化度对T_g值也有一定的影响。本文可为多肽微球缓释注射剂丙交酯乙交酯共聚物的表征及其内在质量的对比研究,以及体外释放度加速试验方法的研究提供参考。

缓控释注射剂中丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)分析方法的研究进展

作为缓控释注射剂的关键组成部分,丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)通过影响药物递送系统的降解和药物释放行为来达到以可控的方式提供持续释放药物的目的。PLGA关键质量属性的表征对于确保可控型缓释药物的体内外性能的再现性至关重要。本文概述了缓控释注射剂的主要类型、PLGA的相关特性、以PLGA为基础的缓控释注射剂的研究进展,并重点介绍了PLGA关键质量属性的表征和分析方法,为PLGA缓控释注射剂的质量控制和评价研究提供参考。

植入制剂质量控制研究进展

植入制剂是一种特殊的缓控释制剂,与传统制剂相比,植入制剂有减少给药次数、延长药物作用时间、避免首过效应等特点,临床上用于抗肿瘤、避孕、治疗眼部疾病和糖尿病等。植入制剂的质量控制与其生产工艺和产品特性密切相关,本文汇总分析了有关植入制剂产品质量控制相关文献,综述了植入制剂的发展与国内外上市产品现状、制备方法和释药机理、质量控制及其研究动态,从而为有效控制植入制剂质量,科学地评价其安全性和有效性提供参考。

注射用醋酸奥曲肽微球体内外释放度分析

目的:研究注射用醋酸奥曲肽微球体外释放度加速试验方法,并探讨与体内释放的相关性,为该制剂的有效性评价研究提供参考。方法:分别采用转瓶法和流池法考察了温度、pH、转速、流速、样品池的种类、膜的排列方式、玻璃珠以及加样方式等影响因素,建立了体外加速释放在温度37℃、片剂池(22.6 mm)、流速16 mL·min-1和pH 10.0缓冲液中进行的流池法,并与在温度37℃、转速6 r·min-1和pH 10.0缓冲液中进行的转瓶法进行对比。结果:注射用醋酸奥曲肽微球在流池法中的释放均快于转瓶法中的释放;且2种制剂样品不同方法测定结果趋势一致,制剂A释放快于制剂B;对流池法体外加速释放-体内释放进行线性回归,制剂A和B相关系数r分别为0.998 2、0.960 9。结论:采用流池法测定的体外加速释放快于转瓶法,且与体内释放具有良好的相关性(r>0.9),为评价奥曲肽微球制剂的体内外释放提供参考。