莫西沙星的合成

以吡啶-2,3-二羧酸为原料,依次经脱水、氨解、环合、还原吡啶环及羰基、拆分和氢解脱苄基得(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶后,与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐缩合并水解去螯合得到莫西沙星。总收率43.3%。

巴洛沙星的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中与硼酸螯合后与3-甲胺基哌啶缩合,再经水解得到氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星,总收率74.4%。其合成关键中间体3-甲胺基哌啶可用g-丁内酯经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到,收率11.5%。

喹诺酮抗肿瘤活性及构效关系研究进展

通过对喹诺酮的N-1、C-2、C-3、C-6和C-7位等进行结构改造,成功地将其经典的抗菌作用转化为对哺乳动物的细胞毒性,并筛选出若干具有潜在抗肿瘤活性的化合物,其中有数个候选物已处于临床研究或临床前评价阶段。本文综述了近年来喹诺酮在抗肿瘤活性及其构效关系、作用机制等方面的研究进展。

7-(3-氨基4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的更加优秀的喹诺酮类抗菌药,设计合成了21个7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物,并测定其体内外抗菌活性。化合物结构经1HNMR和HRMS得到确证,并用单晶X-衍射分析确定其双键构型。化合物14a和14m表现出优秀的广谱抗菌活性,它们对所实验的12株革兰氏阳性菌的活性,总体上明显优于3个对照药,特别是对包括MRSA和MRSE在内的金葡菌和表葡菌的活性是吉米沙星和巴罗沙星的4～16倍、左氧氟沙星的8～64倍。它们对金葡菌的MIC值分别是0.25～1mg·L-1和0.125～1mg·L-1,对表葡菌的MIC值分别是0.5～4mg·L-1和1～8mg·L-1,对小鼠系统感染的体内保护作用与吉米沙星、莫西沙星基本相当(P>0.05)。

托氟沙星对甲苯磺酸盐的合成

以 2 ,6 -二氯 - 5 -氟烟酰乙酸乙酯为原料 ,经与原甲酸三乙酯缩合、2 ,4-二氟苯胺置换、环合 ,再与 3-氨基吡咯烷缩合 ,水解、中和后与对甲苯磺酸成盐制得托氟沙星对甲苯磺酸盐 ,总收率 72 .6 %。

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的 寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法 设计合成 7 (7 氨甲基 5 氮杂螺 [2 ,4 ]庚烷 5 基 ) 1 环丙基 6 氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸及其类似物 ,测定其体内外活性。结果 共合成了 2 0个新化合物 ,经1 HNMR ,MS和HRMS确证其结构。其中 5个目标化合物 (2 2～ 2 6 )有广谱活性 ,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物 2 4对所试的 13株革兰氏阳性菌的MIC值均 0 0 3mg·L- 1 ,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星 ,对所试的 6株革兰氏阴性菌 ,其活性相当于或低于对照药。结论 化合物 (2 2～ 2 6 )值得进一步评价。

近年我国喹诺酮类抗菌剂的研究进展

对近几年我国喹诺酮类抗菌剂研究开发情况,包括合成工艺改进以及创新药物的研究进行了简要综述。

dl-7-(4,4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

目的寻找新的高效抗革兰氏阳性菌的喹诺酮类药物。方法设计合成了dl-7-（4，4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物，测定其体外活性。结果共合成10个目标化合物，经^1H NMR，MS确证其结构。目标化合物具有良好的抗革兰氏阳性菌的活性，尤其是化合物22不仅对4株革兰氏阳性耐药菌（两株MRSA，两株MRSE）的活性表现突出，MIC值为0．015～0．5mg·L^-1，其活性是加替沙星（MIC值为0．125—16mg·L^-1）的4—128倍，而且，对铜绿假单孢菌03-5的MIC值为0．008mg．L^-1，其活性是加替沙星（MIC值为0．03mg·L^-1）的4倍。结论化合物22值得进一步深入评价。

我国氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展

综述了2003年以来我国氟喹诺酮类抗菌药的研究进展,包括对新上市的莫西沙星、巴洛沙星和普卢利沙星的合成工艺改进研究,以及新化合物的合成和抗菌活性的评价。

喹诺酮抗分枝杆菌活性及其构效关系研究进展

随着耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升以及结核病与AIDS病的并发,结核病疫情再度上升,成为全球重大公共卫生问题。作为二线抗结核病药物,氟喹诺酮类药物具有一定优势,它们在临床治疗耐多药结核病以及对不能耐受一线抗结核病药物的患者治疗中扮演着重要角色。本文综述了近年来喹诺酮(包括氟喹诺酮、6-非氟喹诺酮和非经典喹诺酮)在抗分枝杆菌活性及其构效关系方面的研究进展。

国产司帕沙星的理化性质、质量控制与初步稳定性研究

报道国产司帕沙星的UV、IR、NMR、MS、TGA、DSC、XRPD等理化性质、质量控制、含量测定方法研究以及初步稳定性考察结果。

新喹诺酮类抗菌药甲磺酸帕珠沙星

甲磺酸帕珠沙星是与左氧氟沙星(LVFX)同一母环系的10-(1-氨基环丙基)喹诺酮类药物。本品对葡萄球菌属的MIC_(90)为3.13～25mg·L^(-1),其活性相当于或优于LVFX 和环丙沙星(CPFX);对链球菌属和肠球菌属的MIC_(90)为3.13～6.25mg·L^(-1),其活性除了对屎肠球菌优于LVFX 外,其余均逊于LVFX 和CPFX;对绝大多数G^-菌的MIC_(90)为0.013～6.25mg·L^(-1),其活性大体上与LVFX 和CPFX 相当。日本的临床研究表明,静注本品对呼吸道感染的总有效率为75.1%(181/241);对复杂性尿路感染的总有效率为78.7%(118/150);对外科感染的总有效率为81.8%(63/77)。不良反应发生率为2.4%(13/532),主要是轻或中度的头疼、头晕、药疹、腹泻、胃部不适感等。

莫西沙星前药的合成及其体内外抗菌活性

分别以N-叔丁氧羰基氨基酸和莫西沙星为原料,经缩合、脱氨基保护基、中和得到8种含有氨基酰基的前药,按同样程序,还得到了2种含有二肽的前药。测定了10种莫西沙星前药及对照药对20株临床分离的革兰氏阳性菌的最小抑菌浓度以及对小鼠腹腔感染金黄色葡萄球菌01193和肺炎链球菌01182的体内保护疗效,结果表明,10种前药的体内外抗菌活性均低于左氧氟沙星和盐酸莫西沙星。

莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯依次经醚键断裂、酯化、二氟甲基醚化得1-环丙基-6,7-二氟-8-二氟甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯,然后经过螯合、与犤1S,6S犦-2-叔丁氧羰基-2,8-二氮杂双环犤4,3,0犦壬烷缩合、最后脱除叔丁氧羰基保护得到1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-犤(1S,6S)-2,8-二氮杂双环犤4,3,0犦壬烷-8-基犦-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱(ESI)所确证,并测定了其体内外抗菌作用,结果表明该化合物优于对照药环丙沙星,与莫西沙星相当或略优,尤其对肺炎链球菌29074的体内活性突出,值得深入评价。

2-氨基丙醇的制备

2-氨基丙醇（1）是合成抗菌剂氧氟沙星（ofloxacin）的原料之一，已报道用氯丙酮与乙酸钠反应、碱性水解、Raney Ni催化还原胺化得1，总收率为44％。本研究参考相关文献，用硝基乙烷和多聚甲醛缩合后还原制得1（图1），并进行了改进。文献用硝基乙烷和37％甲醛溶液在离子交换树脂的作用下反应，

第四代头孢菌素——盐酸头孢唑兰

盐酸头袍唑兰是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。除了MRSA外，它具有广谱活性，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢毗肟和氟氧头孢，而与头孢匹罗相当，对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性。它对β-内酰胺酶具有高度的稳定性。体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，大部分以原药形式从尿中排泄．24h尿排泄率80％～90％，无体内蓄积倾向。成人感染总有效率85％（1364／1604），包括实验室检查异常在内的不良反应发生率为8．4％-17．5％。儿科感染总有效率96．4％（323／335），不良反应发生率3％（11／364），实验室检查异常14．8％（54／364）。新生儿感染总有效率91．7％（88／96），不良反应发生率0．8％（1／132），实验室检查异常12．3％（15／122）。上述不良反应均不严重，且为一过性。

莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性

目的合成具有良好抗菌活性的莫西沙星类似物。方法以盐酸莫西沙星为原料,先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N-(3-氧代-1-正丁基)莫西沙星(1),接着经氧化并重排及中和反应得到N-羟基莫西沙星(2)。测定化合物1和2的体内外抗菌活性。结果1的体外活性与对照药莫西沙星基本相当,且优于2(P<0.05);1和2对试验菌株所致小鼠系统感染均具有疗效,其中1的体内疗效与对照药莫西沙星基本相当(P>0.05),且优于2(P<0.05)。结论在莫西沙星7-位侧链的亚氨基上引入3-氧代-1-正丁基后其活性基本保持,但引入羟基后其活性明显降低。

与氟喹诺酮疗法相关的心律失常

氟喹诺酮类抗生素是一类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗菌化疗药物,普遍具有良好的耐受性。与其他药物一样,这类药物也存在多种不良反应,本文仅对氟喹诺酮疗法所致QT间期(QTc)延长问题进行了综述。相关的临床研究结果和病例报告显示,莫西沙星在所有临床用喹诺酮类药物中引起QTc延长的风险最大,那些具有扭转型室性心动过速(Tdp)潜在危险因素的患者应慎用之。虽然吉米沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星引起QTc延长的风险比莫西沙星低,但对具有QTc延长危险因素的患者也应慎用。在临床上广泛使用的氟喹诺酮类抗生素中,环丙沙星引起QTc延长以及诱发Tdp的风险最小。总体而言,氟喹诺酮类诱发Tdp的风险相对较小,临床医师可通过避免开具可引发QTc延长的氟喹诺酮类多药联用处方(尤其是对高危患者)使这种风险降至最低。

抗生素研究进展及其临床策略的优化

抗生素是继心血管疾病治疗药物之后的第二大类处方药。随着这类药物的广泛使用,甚至不合理用药,细菌耐药性逐年增加,已成为临床医师必须面对的棘手问题。近十年来,包括利奈唑胺(第一个用于临床的噁唑烷酮类药物)、新氟喹诺酮(加替沙星、莫西沙星和吉米沙星)、头孢妥仑、厄他培南和泰利霉素等在内的对社区获得性肺炎具有潜在治疗作用的新抗菌药物相继上市。目前处于临床试验阶段的新品种包括喹诺酮类、酮内酯类、广谱头孢菌素类、糖肽类、法罗培南和克拉普林等,它们有望在不久的将来被批准用于临床对付各种感染。这些新近上市的以及处于不同研发阶段的新药大多为已知抗生素的类似物,其在作用机制、抗菌谱、抗菌活性以及药动学等方面难有重大突破,而高风险和长周期等决定了新药开发将愈加困难。因此,优化抗生素的治疗策略以延长其临床使用寿命是应对目前临床窘境的另一重要途径。