H2AT120蛋白磷酸化致癌的动力学特性

基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究H2AT120组蛋白磷酸化促进癌症发生发展的动力学特性.研究发现,在H2AubK119-H2AT120D-H2AT120P信号通路中,VRK激酶(vaccinia-related kinase 1)在很大程度上调控H2AT120磷酸化的动力学.VRK过高或者过低表达,都会促使H2AT120磷酸化出现异常,导致基因的不恰当表达,致使细胞癌变发生.通过考察体系演化过程中的动力学稳定性,我们发现,H2AubK119、H2AT120D、H2AT120P随时间演化动力学出现Hopf分岔,表明了体系随时间演化动力学的转变特性,由此也表明了,H2AT120蛋白磷酸化促进癌症发生发展的复杂性.基于本文模型,我们解释了VRK、H2AubK119、H2AT120D对致癌的调控特性,进一步理解了H2AubK119-H2AT120D-H2AT120P信号回路的致癌作用机理.理论结果符合实验,揭示了H2AT120磷酸化导致表观遗传变异的一种致癌机理,可为设计阻止由H2AT120发生变异诱发的癌症提供理论依据.

Nogo-B与JCAD诱导肝癌基因激活

基于Hill动力学结合Michaelis-Menten方程,本文建立理论模型研究内质网定位的蛋白Nogo-B与冠状动脉疾病相关连接蛋白JCAD诱导肝癌(HCC)基因激活.理论模型考虑:(1)Nogo-B诱导oxidized low density lipoprotein(oxLDL)蛋白降解,降解的oxLDL(DoxLDL)通过促进Lysopho-sphatidic acid(LPA)合成而激活HCC基因表达;(2)JCAD与large tumor suppressor homolog 2(LATS2)激酶相互作用调节Yes-associated protein(YAP)蛋白磷酸化,进而激活Hippo信号通路中与肿瘤形成相关的增殖因子,导致HCC的发生发展.研究发现,oxLDL在很短的时间内降解,DoxLDL会很快激活下游级联通路信号(Lysophosphatidylcholine(LPC)、autotaxin(ATX)、LPA等),在很大程度上提升了Hippo信号通路中YAP的活性,进而激活下游癌基因(connective tissue growth factor(CTGF)等)的表达.Nogo-B通过与Autophagy-related 5 gene(ATG5)蛋白相互作用调节oxLDL的降解,ATG5放大了Nogo-B表达信号,使得Nogo-B的激活表达效应增强,促进了大量的LPA合成并激活YAP.CCAAT增强子结合蛋白β(CEBPβ)呈现的脉冲式信号也会增强Nogo-B的表达水平,YAP和CTGF随Nogo-B表达水平的变化都呈现了趋于不变的稳态,这进一步表明了Nogo-B表达上调诱导的oxLDL降解,激活了稳定的DoxLDL-Nogo-B-YAP-CTGF通路.通过分析JACD与LATS2的调节作用,我们发现,JACD抑制YAP磷酸化,较大程度地促使CTGF的表达水平上调;LATS2则促进YAP磷酸化,进而在一程度上抑制CTGF等增殖因子的表达.理论结果符合实验,进一步深刻揭示了非酒精性脂肪肝炎(NASH)诱发HCC的致病机理.

模型化研究Nogo-B促进STAT3磷酸化与肝细胞增殖和再生

基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程建立理论模型,研究肝细胞中内质网定位的蛋白Nogo-B表达促进信号传导与转录激活因子STAT3磷酸化及肝细胞增殖与肝再生,理论模型考虑Nogo-B-IL-6/STAT3通路.研究表明,肝细胞中的IL-6与sIL6R结合生成复合物IS,IS促进Gp130和JAK2诱导信号通路;随着JAK2浓度的上升,JAK2与Nogo-B引起STAT3的磷酸化,产生大量P-STAT3,随着P-STAT3浓度的上升,引起STAT3二聚即产生PP-STAT3;随后转移到细胞核,激活基因转录,激活了Nogo-B-IL-6/STAT3通路,进而促进肝细胞增殖和肝再生.理论结果符合实验结果,揭示了Nogo-B在肝细胞增殖和肝再生中的作用,并为设计肝损伤后的康复,以及肝再生提供理论依据.