《2020年NCCN肝胆肿瘤临床实践指南(V1版)》胆管癌诊治进展解读

胆管癌是起源于胆管上皮的恶性肿瘤,美国NCCN指南2020年V1版胆管癌更新内容主要包括对第8版AJCC分期进行解释说明,进一步强调对肝内胆管癌的肝门部淋巴结清扫,强调对不可手术切除患者进行系统治疗,辅助治疗方案更加规范,推荐对于晚期胆管癌进行MSI/dMMR检测和基因检测。本文就NCCN指南更新版胆管癌诊治进展做一解读,同时对指南中未讨论的部分加以补充说明。

胆囊癌临床分型的合理性及其与预后关系--单中心486例分析

目的探讨胆囊癌临床分型的合理性及其与预后的关系。方法回顾性分析2011年1月1日至2020年12月31日在西安交通大学第一附属医院行根治性切除术的486例胆囊癌患者临床资料。患者均签署知情同意书,符合医学伦理学规定。其中男164例,女322例;年龄30~88岁,中位年龄63岁。胆囊癌临床分型:腹腔型234例,肝脏型138例,肝门型49例,混合型65例。临床分型与临床病理学参数的关系分析采用秩和检验和χ2检验;临床分型与预后的关系分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。建立胆囊癌树增强朴素贝叶斯(TAN)网络生存预测模型,采用ROC曲线下面积(AUC)评估该模型的预测能力。结果胆囊癌患者的临床分型与患者的年龄、术前TB、CEA、CA19-9、CA125(H=20.45,56.90,24.10,55.62,31.19;P<0.05)以及病理分型、组织学分化、血管侵犯、神经浸润、T分期、N分期(χ2=11.50,15.44,119.69,38.95,255.57,25.34;P<0.05)有关。腹腔型、肝脏型、肝门型、混合型胆囊癌患者的中位生存时间分别为44.7、18.5、17.0、10.0个月,临床分型与预后明显相关(χ2=71.14,P<0.05)。TAN网络生存预测模型显示,胆囊癌临床分型和T分期、周围组织器官侵犯、CA19-9及TB相关。ROC曲线分析显示,该模型对胆囊癌患者术后1、2、3、5年生存预测的AUC分别为0.83、0.78、0.70和0.69,准确度分别为0.76、0.66、0.73和0.84。结论胆囊癌临床分型与患者临床病理特征及预后有关,基于临床分型建立的TAN网络生存预测模型能有效预测预后,本中心数据验证了该临床分型的合理性。

基于nnU-Net的临床影像组学模型对胆囊癌预后的预测价值

目的探讨基于nnU-Net的临床影像组学模型对胆囊癌预后的预测价值。方法采用回顾性队列研究方法。收集2012年1月至2020年12月西安交通大学第一附属医院收治的168例行胆囊癌意向性根治术患者的临床病理资料;男61例,女107例;年龄为(64±11)岁。168例患者通过随机数字表法按3∶1随机分为训练集126例和测试集42例。168例患者术前均行增强CT检查。对于门静脉期图像,2位影像学医师手动勾画感兴趣区。应用nnU-Net三维全分辨率模型自动分割图像,采用5折交叉验证及Dice相似系数评估模型泛化能力和预测效能。应用Python软件(3.7.10版本)及Pyradiomics工具库(3.0.1版本)提取影像组学特征,应用R软件(4.1.1版本)筛选影像组学特征,应用方差法、Pearson相关性分析、单因素COX分析及随机生存森林模型筛选重要的影像组学特征并计算影像组学评分(Radscore)。应用X-tile软件(3.6.1版本)确定Radscore最佳截断值,COX比例风险回归模型分析患者预后的独立影响因素。将训练集数据导入R软件(4.1.1版本)构建胆囊癌生存预测临床影像组学列线图模型。基于Radscore风险、影响患者预后的独立临床因素分别构建胆囊癌生存预测Radscore风险模型、临床模型。采用一致性指数(C-index)、校准曲线及决策曲线评估不同胆囊癌生存预测模型的预测效能。观察指标:(1)胆囊癌CT检查门静脉期图像分割结果。(2)影像组学特征筛选及Radscore计算。(3)影响胆囊癌意向性根治术后患者预后因素分析。(4)不同胆囊癌生存预测模型的构建及评价。正态分布的计量资料以x±s表示。计数资料以绝对数或百分比表示,组间比较采用χ^(2)检验。单因素及多因素分析采用COX比例风险回归模型。采用寿命表法计算术后总生存率。结果(1)胆囊癌CT检查门静脉期图像分割结果。基于手动分割和nnU-Net模型自动分割的感兴趣区在训练集Dice相似系数为0.92±0.08,在测试集为0.74±0.15。(2)影像组学特征筛选及Radscore计算。168例患者共提取1502个影像组学特征,经方差法、Pearson相关性分析、单因素COX分析和随机森林生存模型筛选影像组学特征共13个(形状特征3个、高阶特征10个)。根据随机生存森林模型与X-tile软件分析结果显示:Radscore最佳截断值分别为6.68和25.01,训练集126例患者中Radscore低危(≤6.68)41例、中危(>6.68且<25.01)72例、高危(≥25.01)13例。(3)影响胆囊癌意向性根治术后患者预后因素分析。168例患者1、2、3年总生存率分别为75.8%、54.9%、45.7%。单因素分析结果显示:术前合并黄疸,血清CA19-9,Radscore风险(中危、高危),手术切除范围,病理学T分期,病理学N分期,肿瘤分化程度(中分化、低分化)是影响训练集患者预后的相关因素(风险比=3.28,3.00,3.78,6.34,4.48,6.43,3.35,7.44,15.11,95%可信区间为1.91~5.63,1.76~5.13,1.76~8.09,2.49~16.17,2.30~8.70,1.57~26.36,1.96~5.73,1.02~54.55,2.04~112.05,P<0.05)。多因素分析结果显示:术前合并黄疸,血清CA19-9,Radscore风险(高危),病理学N分期是训练集患者预后的独立影响因素(风险比=2.22,2.02,2.89,2.07,95%可信区间为1.20~4.11,1.11~3.68,1.04~8.01,1.15~3.73,P<0.05)。(4)不同胆囊癌生存预测模型的构建及评价。基于患者预后独立影响因素构建临床影像组学模型、Radscore风险模型、临床模型,其在训练集的C-index分别为0.775、0.651、0.747,在测试集的C-index分别为0.759、0.633、0.739。校准曲线显示:Radscore风险模型、临床模型及临床影像组学模型对患者生存的预测能力良好。决策曲线显示:临床影像组学模型对患者预后的预测能力优于Radscore风险模型及临床模型。结论基于nnU-net的临床影像组学模型对胆囊癌预后具有良好的预测效能。

胆囊癌临床和病理学因素与神经浸润的相关性研究

目的探讨胆囊癌临床和病理学因素与神经浸润的相关性及神经浸润对预后的影响。方法回顾性分析2013年1月至2020年12月于西安交通大学第一附属医院肝胆外科行根治性切除的548例胆囊癌患者的临床、病理学资料和随访资料。男性173例,女性375例,年龄[M(IQR)]62(14)岁(范围:30~88岁)。分析胆囊癌临床和病理学特征与神经浸润的相关性;将患者的临床和病理学资料纳入预后分析,使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。单因素生存分析采用Log-rank检验,多因素分析采用Cox比例风险回归。结果548例胆囊癌患者中,59例(10.8%)患者发生神经浸润。单因素分析结果显示,胆囊癌的血清胆红素水平、血清癌胚抗原水平、CA19-9水平、T分期、淋巴结转移、肝脏侵犯、脉管癌栓、肿瘤位置等因素与神经浸润相关(P值均<0.05);多因素分析结果显示,黄疸、血清CA19-9水平升高、血清癌胚抗原升高、T分期为T4期、脉管癌栓、肿瘤位于胆囊管和(或)颈部是胆囊癌神经浸润的独立相关因素。对367例T3~4期胆囊癌患者进行生存分析,伴神经浸润的胆囊癌患者预后差于无神经浸润患者(中位生存时间:12.0个月比34.7个月,P<0.01)。单因素分析结果提示,神经浸润、胆囊结石、胆囊息肉、CA125、癌胚抗原、CA19-9、血清胆红素水平、肿瘤位置、N分期、肝脏侵犯、肿瘤分化程度是胆囊癌患者根治性切除术后的预后因素(P值均<0.05);Cox多因素分析结果显示,神经浸润、N分期、肝脏侵犯、胆囊结石、肿瘤分化程度是胆囊癌患者根治性切除术后的独立预后因素(P值均<0.05)。结论黄疸、血清CA19-9水平升高、血清癌胚抗原水平升高、T分期为T4期、脉管癌栓、肿瘤位于胆囊管和(或)颈部是胆囊癌发生神经浸润的独立相关因素,胆囊癌神经浸润是T3~4期胆囊癌根治性切除术后的独立预后因素。

术前外周血NLR和GPRI对乙型肝炎病毒相关肝内胆管细胞癌根治切除术预后的预测价值

目的探讨术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和γ-谷氨酰转肽酶与血小板比值指数(GPRI)在乙型肝炎病毒(HBV)相关肝内胆管细胞癌(ICC)根治切除术后的预后预测价值。方法回顾性分析2010年1月至2018年12月于西安交通大学第一附属医院肝胆外科因HBV相关ICC行根治切除术的79例患者的临床资料,其中男48例(60.8%),女31例(39.2%);年龄(56.9±11.2)岁。采用X-Tile统计软件确定NLR和GPRI的最佳截断值。采用χ2检验分析术前NLR和GPRI与患者临床病理特征之间的关系。多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。以Cox回归模型筛选的独立危险因素建立列线图预后预测模型。结果 X-Tile软件确定NLR和GPRI的最佳截断值分别为3.13和1.31,以最佳截断值为界,将79例患者分为NLR≤3.13组(45例)和>3.13组(34例)以及GPRI≤1.31组(54例)和>1.31组(25例)。与术前NLR≤3.13组患者比较,术前NLR>3.13组患者中肝脏硬化萎缩、病理为低分化、肿瘤直径>5 cm以及分期晚的比例明显增高(均P<0.05);与术前GPRI≤1.31组患者比较,术前GPRI>1.31组患者中肝脏硬化萎缩的比例明显增高(P=0.025)。79例患者的生存时间为2~126个月,中位生存时间为18个月,1、3年生存率分别为63.3%和32.8%。多因素分析结果显示,NLR水平、GPRI水平、肝脏硬化萎缩和淋巴结转移情况为影响HBV相关ICC根治性切除术后患者总体生存期的独立因素(均P<0.05)。基于影响预后的独立危险因素建立列线图预测模型,模型一致性指数为0.750,预测效果接近患者实际生存结果。结论术前外周血NLR和GPRI可用于HBV相关ICC根治性切除术后患者的预后预测。

基于双期增强CT检查影像组学胆囊癌淋巴结转移预测模型构建及其应用价值

目的探讨基于双期增强CT检查影像组学胆囊癌淋巴结转移预测模型构建及其应用价值。方法采用回顾性队列研究方法。收集2012年1月至2020年12月西安交通大学第一附属医院收治的194例胆囊癌患者的临床病理资料;男70例,女124例;年龄为(64±10)岁;均行胆囊癌意向性根治切除术。194例患者通过R软件随机数法以8∶2比例随机分为训练集156例和测试集38例。训练集用于构建诊断模型,测试集用于验证诊断模型。患者进行CT检查后,行图像分析、提取影像组学特征、影像组学模型建立;根据临床病理因素构建列线图预测模型。观察指标:(1)淋巴结清扫及组织病理学检查结果。(2)影像组学预测模型构建及特征分析。(3)胆囊癌淋巴结转移的影响因素分析。(4)列线图淋巴结转移预测模型构建。(5)影像组学及列线图淋巴结转移预测模型的预测能力比较。正态分布的计量资料以x±s表示,偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料以绝对数表示,组间比较采用χ^(2)检验。单因素分析采用χ^(2)检验,多因素分析采用Logistic回归模型前进法。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,以曲线下面积(AUC)、决策曲线、混淆矩阵进行预测模型的效能评价。结果(1)淋巴结清扫及组织病理学检查结果。194例患者中,行淋巴结清扫182例,淋巴结清扫数目为8(1~34)枚/人,阳性淋巴结清扫数目为0(0~11)枚/人。194例患者术后组织病理学检查结果显示:N0期122例,淋巴结清扫数目为7(0~27)枚/人;N1期48例,淋巴结清扫数目为8(2~34)枚/人,阳性淋巴结清扫数目为1(1~3)枚/人;N2期24例,淋巴结清扫数目为11(2~20)枚/人,阳性淋巴结清扫数目为5(4~11)枚/人。(2)影像组学预测模型构建及特征分析。提取194例患者107个影像组学特征,其中一阶特征18个、形状特征14个、纹理特征75个。通过各影像组学特征组内相关系数及绝对中位差和使用互信息法、Select K‑Best、最小化绝对收缩和选择算子回归降维后的数据分别拟合至随机森林、梯度提升树、支持向量机(SVM)、K‑近邻法及Logistic回归5种不同机器学习算法中,经分析Select K‑Best_SVM模型预测性能最佳,测试集的AUC为0.76。(3)胆囊癌淋巴结转移的影响因素分析。单因素分析结果显示:全身炎症反应指数、癌胚抗原、CA19‑9、CA125、影像学T分期、影像学淋巴结状态是影响胆囊癌患者淋巴结转移的相关因素(χ^(2)=4.20,11.39,5.68,11.79,10.83,18.58,P<0.05)。多因素分析结果显示:癌胚抗原,CA125,影像学T分期(T3期比T1~2期、T4期比T1~2期),影像学淋巴结状态是胆囊癌淋巴结转移的独立影响因素[风险比=2.79,4.41,5.62,5.84,3.99,95%可信区间(CI)为1.20~6.47,1.81~10.74,1.50~21.01,1.02~33.31,1.87~8.55,P<0.05]。(4)列线图淋巴结转移预测模型构建。基于CEA、CA125、影像T分期、影像学淋巴结状态4项胆囊癌淋巴结转移的独立影响因素建立列线图预测模型。列线图模型训练集和测试集的一致性指数分别为0.77(95%CI为0.75~0.79)和0.73(95%CI为0.68~0.72)。(5)影像组学及列线图淋巴结转移预测模型的预测能力比较。ROC曲线显示:Select K‑Best_SVM影像组学模型训练集和测试集的AUC分别为0.75(95%CI为0.74~0.76)和0.76(95%CI为0.75~0.78),列线图训练集和测试集的AUC分别为0.77(95%CI为0.76~0.78)和0.70(95%CI为0.68~0.72)。决策曲线显示:Select K‑Best_SVM影像组学模型及列线图预测淋巴结转移能力较为接近。混淆矩阵显示:Select K‑Best_SVM影像组学模型训练集和测试集的灵敏度分别为64.29%和75.00%,特异度分别为73.00%和59.09%,列线图训练集和测试集的灵敏度分别为51.79%和50.00%,特异度分别为80.00%和72.27%。结论成功构建基于双期增强CT检查影像组学胆囊癌淋巴结转移预测模型,其预测能力良好与列线图预测能力一致。

结石相关型胆囊上皮内瘤变的相关因素分析及预测模型建立

目的探讨结石相关型胆囊上皮内瘤变的相关因素,并建立其预测模型。方法回顾性分析2013年1月至2018年12月于西安交通大学第一附属医院肝胆外科因胆囊结石行胆囊切除术且术后病理学检查结果提示为慢性胆囊炎或胆囊上皮内瘤变的750例患者的临床病理学资料,其中胆囊结石伴胆囊上皮内瘤变150例,胆囊结石伴慢性胆囊炎600例。男性264例,女性486例,年龄(51.3±14.5)岁(范围:18~90岁)。通过χ²检验、Logistic回归模型筛选胆囊上皮内瘤变的独立相关因素,并建立模型及进行内部验证。将原始数据按照7∶3比例随机分为建模组(526例)和验证组(224例),分别采用列线图及树增益朴素贝叶斯方法建立结石相关型胆囊上皮内瘤变的预测模型,采用一致性指数(C-index)、校准图、受试者工作特征曲线的曲线下面积(AUC)及混淆矩阵评估两种模型的预测能力。结果单因素分析结果显示,年龄、病史(年)、胆囊大小、胆囊黏膜是否光滑、胆囊壁是否增厚、结石大小及结石数量是结石相关型胆囊上皮内瘤变发生的相关因素(χ²=19.957、8.599、9.724、9.301、8.341、15.288、9.169,P值均<0.05)。多因素分析结果显示,年龄(OR=2.23,95%CI:1.50~3.31,P<0.01)、胆囊大小(OR=2.11,95%CI:1.17~3.80,P=0.013)、胆囊黏膜是否光滑(OR=1.80,95%CI:1.13~2.88,P=0.014)、结石大小(OR=2.98,95%CI:1.71~5.21,P<0.01)及结石数量(OR=2.14,95%CI:1.34~3.42,P<0.01)是结石相关型胆囊上皮内瘤变发生的独立相关因素。列线图建模组和验证组的C-index分别为0.708和0.696,两种模型建模组AUC分别为70.60%和70.73%,验证组的AUC分别为68.14%和67.47%。两种模型建模组的精确度分别为69.96%和70.72%,验证组的精确度分别为66.96%和67.41%。结论年龄、胆囊大小、胆囊黏膜是否光滑、结石大小及结石数量是结石相关型胆囊上皮内瘤变发生的独立相关因素,基于上述因素建立的列线图及树增益朴素贝叶斯模型可用于预测胆囊上皮内瘤变的发生。

术前外周血炎性标志物对肝内胆管癌根治性切除术后的预后预测价值

目的探讨术前外周血炎性标志物在肝内胆管癌(ICC)根治性切除术后的预后预测价值。方法回顾性分析2010年1月至2018年12月于西安交通大学第一附属医院因ICC行根治性切除术的124例患者的临床病理资料,采用受试者工作特性(ROC)曲线确定中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)、系统免疫炎症指数(SII)、全系统性炎症反应指数(SIRI)的最佳界值。预后影响因素的单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。基于多因素Cox回归分析筛选的预后独立影响因素,建立ICC根治性切除术后的总生存列线图预测模型。结果124例患者中,随访期间死亡87例,存活37例。全组患者中位总生存时间为21个月。ROC曲线分析显示,NLR、PLR、LMR、SII和SIRI预测ICC患者根治术后总生存的曲线下面积分别为57.86%、64.21%、60.61%、67.57%和66.03%。单因素Cox回归分析显示,炎性标志物中NLR、PLR、SII、SIRI与ICC根治性切除术后的总生存有关(HR=1.787,95%CI:1.165~2.741;HR=1.181,95%CI:1.224~2.892;HR=2.412,95%CI:1.565~3.717;HR=1.648,95%CI:1.081~2.513)。多因素Cox回归分析显示,炎性标志物中SII为ICC根治性切除术后预后的独立影响因素(HR=1.863,95%CI:1.161~2.989)。根据SII预测ICC患者根治术后总生存的最佳界值(709.86×10^(9)/L),将患者分为低SII组(SII≤709.86×10^(9)/L)和高SII组(SII>709.86×10^(9)/L)。高SII组中NLR>3.31、PLR>3.31、SIRI>1.30×10^(9)/L、糖类抗原19-9>39.0 U/ml、Child-Pugh肝功能分级呈B级、半肝或扩大肝切除范围、合并神经浸润、N1期及ⅢB期患者的比例高于低SII组(均P<0.05)。基于多因素Cox回归分析筛选的预后独立影响因素建立ICC根治性切除术后的总生存列线图预测模型,建模组和验证组C指数分别为0.774和0.737。结论术前外周血炎性标志物SII是ICC根治性切除术后患者预后的独立影响因素,所建立的总生存列线图预测模型具有良好的预测能力,可用于ICC患者根治性切除术后预后的评估。

影像组学在胆管恶性肿瘤诊疗中的应用现状及展望

胆管恶性肿瘤具有发病隐匿、恶性程度高、预后差等特点,传统医学影像是胆管恶性肿瘤手术方案及预后评估的重要手段,但目前已不能满足在患者精准化及个体化诊疗方面的迫切需求。随着数字影像时代的到来,人工智能技术的进步为数字影像赋予了新的生命力,亦为医学影像在临床应用中的发展提供了更多的可能性。影像组学在胆管良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断、淋巴结状态评估、早期复发及预后评估等方面的应用为患者的诊治提供了新的手段。