钙调磷酸酶抑制剂引起移植术后糖尿病的分子机制

钙调磷酸酶抑制剂(calcineur ininhibitors,CNIs)是一类通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物。临床上以他克莫司(FK-506)及环孢素A(CsA)为代表。该类药物大大提高移植效果同时也增加了移植术后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus,PTDM)的发病率,研究发现CNIs引起PTDM主要与钙调磷酸酶被抑制有关。CNIs抑制钙调磷酸酶,导致胞浆内T细胞活化核因子(cytosolic nuclear factor of activated Tcells,NFATc)去磷酸化受阻,抑制了NFATc1诱导的β细胞增殖,使β细胞数量进行性减少,胰岛素分泌减少,最终导致PTDM的发生。在高血糖的环境中,CNIs抑制钙调磷酸酶,可引起cAMP介导的反应结合蛋白活性调节转导子(transducer of regulated CRE Bactivity2,TORC2)持续磷酸化,抑制TORC2的入核及cAMP介导的反应结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的激活,引起靶基因的转录受抑,加重PTDM。此外,胰岛β细胞中含量很高的FK-506结合蛋白12(FK506-binding protein,FKBP-12)可导致FK506在β细胞聚集,而同等剂量的CsA无此分布规律,这可能是服用FK506的患者比服用CsA的患者PTDM的发病率更高的原因。