Carfilzomib:从天然产物到药物的研发历程

天然产物及其衍生物是药物的重要来源。Carfilzomib是一个以天然产物为先导通过结构优化得到的用于治疗多发性骨髓瘤的药物,其先导化合物Epoxomicin是从微生物中发现的具有抗癌活性的环氧酮肽类天然产物,能够选择性地抑制蛋白酶体,其环氧酮结构以独特的两步反应和蛋白酶体共价结合,因此克服了同类药物的脱靶缺点。以Epoxomicin为先导,通过结构优化得到活性更强、成药性性更好的Carfilzomib,作为新一代蛋白酶体抑制剂于2012年上市。

芬戈莫德研发历程概述

芬戈莫德是以真菌的次级代谢产物ISP-Ⅰ为苗头化合物所研发的免疫调节剂,于2010年被FDA批准上市,用以治疗免疫性疾病多发性硬化症。与传统的免疫抑制剂不同,它不影响淋巴细胞的活化和增殖,主要作用于细胞表面的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体来发挥免疫抑制和免疫调控作用。本文通过梳理芬戈莫德的研发流程,阐述结构优化和改造步骤,为药物化学研究提供经验。