145例药物性肝损伤患者的临床特征及预后因素分析

目的 探讨药物性肝损伤(DILI)患者的临床特征,为其诊治提供参考。方法 回顾性分析海军军医大学(第二军医大学)第三附属医院2017年1月至2021年12月诊断为DILI的住院患者的临床资料,包括患者的基本信息、基础疾病、用药史、临床表现、实验室检查指标、DILI严重程度及预后等。结果 145例DILI患者中肝细胞损伤型112例(77.24%)、胆汁淤积型25例(17.24%)、混合型8例(5.52%)。引起DILI的药物种类主要为中药、中成药和抗感染药物,分别占48.72%(76/156)、16.03%(25/156)和10.26%(16/156)。DILI常见的临床表现为黄疸(76.55%)、纳差(52.41%)、乏力(49.66%)。不同肝损伤类型间,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素(TBil)、γ-谷氨酰转移酶、白蛋白(ALB)水平及住院时间、DILI严重程度分布差异均有统计学意义(均P<0.05)。经治疗后好转组ALT、ALB水平高于预后不良组,TBil水平及国际标准化比值(INR)低于预后不良组,差异均有统计学意义(均P<0.05);多因素分析结果显示,INR为DILI预后的独立预测因素(P<0.05)。结论 血清生物化学指标有助于判别DILI的临床分型及预后。中药及中成药等多种药物可能会引起DILI,医务人员应予以重视并加强公众科普宣教。

替雷利珠单抗不良反应及危险因素分析

目的探讨某医院使用替雷利珠单抗的肿瘤患者发生免疫相关不良反应的危险因素,为患者临床安全用药提供依据。方法随机选取某医院2021年12月-2023年1月应用替雷利珠单抗进行抗肿瘤治疗的患者,将患者分为免疫相关不良反应组和未发生组,比较两组患者的一般资料,采用多因素Logistic回归分析发生免疫相关不良反应的危险因素。结果研究共纳入121例患者,其中免疫相关不良反应组80例,男女性别比为1.58∶1;平均年龄(60.48±10.57)岁;胆道肿瘤50例(41.7%);化疗联合靶向药物共31例(38.8%);不良反应多累及血液和消化系统,分别为67例(35.8%)、38例(20.3%);半数以上患者治疗后好转;Logistic回归分析显示,病史时间较长(OR=1.040,P=0.005)、联合用药(P<0.005)和胆道肿瘤(OR=8.297,P=0.001)是发生免疫相关不良反应的危险因素。结论肿瘤患者应用替雷利珠单抗时,临床医师需要关注患者是否发生免疫相关不良反应,尤其是女性、年老、长病程、联合用药及患胆道肿瘤的患者。

肿瘤患者应用甘草酸二铵致低钾血症危险因素分析及预测模型建立

目的探讨肿瘤患者应用甘草酸二铵肠溶胶囊引起低钾血症的危险因素,并预测该人群低钾血症发生风险。方法回顾性分析某医院2021年1月-2022年12月应用甘草酸二铵肠溶胶囊进行保肝治疗的肿瘤患者的临床资料。采用多因素Logistic回归分析筛选发生低钾血症的危险因素,并联合受试者工作特征曲线对低钾血症的发生进行预测。结果肿瘤患者应用甘草酸二铵肠溶胶囊致低钾血症的发生率为28.4%。多因素Logistic回归分析显示高龄、住院天数长、血天冬氨酸转氨酶水平高、总胆红素水平高和前白蛋白水平低是发生低钾血症的危险因素(P<0.05)。根据危险因素建立预测方程为Y_(预)=4.3 X_(Age)+4.5 X_(Day)+1.1 X_(AST)+X_(TBIL)-1.7 X_(PA),其受试者工作特征曲线下面积(0.862,95%CI:0.796~0.928,P<0.05)。结论临床用药时,可将年龄、住院天数、血天冬氨酸转氨酶水平、总胆红素水平与前白蛋白水平带入预测公式,预测应用甘草酸二铵肠溶胶囊发生低钾血症的风险,以便及时调整给药方案。

肝胆外科肿瘤患者应用利奈唑胺致血小板减少危险因素分析

目的 探讨肝胆外科肿瘤患者发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素,为患者临床安全用药提供依据。方法 选取本院2017年1月至2021年12月间应用利奈唑胺进行抗感染治疗的肿瘤患者,根据给予利奈唑胺后是否出现血小板减少,将患者分为血小板减少组和未发生组。比较两组患者一般资料与实验室指标,采用多因素logistic回归分析筛选发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素。结果 研究共纳入104例患者,其中接受外科手术患者84例,未接受外科手术患者20例。利奈唑胺相关性血小板减少发生率为24.0%。两组患者性别、年龄、利奈唑胺使用时长、血小板计数、白细胞计数、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素、肌酐、估算肾小球滤过率有显著性差异(P<0.05);logistic回归分析结果提示,年龄≥60岁(OR=7.093;P=0.017)、利奈唑胺使用时长≥12 d(OR=4.399;P=0.035)、基础血小板计数≤200×10^(9)/L(OR=8.470;P=0.004)、基础AST≥50 U/L(OR=15.465;P<0.001)、基础白细胞计数≥11×10^(9)/L(OR=11.436;P=0.001)是肿瘤患者发生利奈唑胺相关性血小板减少的危险因素。结论 给肝胆外科肿瘤患者应用利奈唑胺时,医师需关注患者是否发生血小板减少的不良反应,尤其是年老、长疗程、基础血小板低、基础肝功能差及基础白细胞计数高的患者。

肝纤维化分子机制及治疗靶点研究进展

肝纤维化是由多种病因引起的慢性肝损伤所导致的复杂的纤维化及炎症反应发生的动态过程,可进一步进展至肝硬化及肝癌,是影响慢性肝损伤患者生命健康的一个主要问题。综述了肝纤维化发生发展过程相关的分子机制及现阶段治疗靶点的研究进展,旨在为肝纤维化的临床治疗提供依据。

高血糖诱导肝星状细胞5-羟色胺降解在2型糖尿病致肝脏炎症和纤维化时的作用

目的:探讨5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)引起肝脏炎症及纤维化时的作用。方法:雄性C57BL/6J小鼠,通过高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素,建立T2DM模型;将已形成高血糖的小鼠继续用高脂饲料喂养9周或同时用5-HT 2A受体(5-HT 2A receptor,5-HT 2A R)拮抗剂盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(carbidopa,CDP)分别或联合给药进行治疗。细胞实验用人肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)株LX-2,高浓度葡萄糖刺激或同时用SH、CDP或单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAO-A)抑制剂氯吉兰(clorgyline,CGL)处理细胞,观察高糖诱导LX-2细胞肌成纤维细胞化时5-HT的作用。用苏木精-伊红(hematoxylin&eosin,HE)及马松(Masson)染色法检测肝组织切片病理变化,免疫组织化学及Western blot分析蛋白表达,ELISA或酶试剂法检测生化指标,荧光探针法检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量。结果:T2DM小鼠肝脏的5-HT 2A R、5-HT合成酶和MAO-A表达上调,且5-HT含量升高。SH和CDP治疗在降低肝脏5-HT含量及下调MAO-A表达的同时,可有效地改善肝脏病变:不仅改善肝功能及肝脂肪变性,还明显抑制肝脏ROS(H 2O 2)含量升高,改善氧化应激,并抑制转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)的产生,以及炎症和纤维化的发生,且SH和CDP的作用呈协同效应。LX-2细胞研究表明,高糖可上调5-HT 2A R、5-HT合成酶和MAO-A表达,升高细胞内5-HT含量,使细胞的ROS产生增多及肌成纤维细胞化,从而增加TGF-β1合成及炎症和纤维化因子的产生。通过SH拮抗5-HT 2A R,高糖作用被明显抑制;通过CGL抑制线粒体5-HT降解,高糖作用被强烈抑制。SH还可抑制高糖诱导的5-HT合成酶及MAO-A表达上调。结论:高糖诱导HSCs肌成纤维细胞化和TGF-β1产生,从而导致T2DM小鼠肝脏炎症及纤维化损伤,其病理机制可能是诱导了5-HT 2A R表达上调,5-HT合成及降解增加,使线粒体的ROS产生增多,其中,5-HT 2A R的作用是参与了对5-HT合成酶和MAO-A表达的调控。

脂毒性诱导的非酒精性脂肪性肝炎的研究进展

随着肥胖人群的增多,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为全球范围内最常见的肝脏疾病,与脂毒性密切相关。因此本文着重于综述脂毒性诱导的非酒精性脂肪性肝炎的病理机制及相关的治疗措施,以期为非酒精性脂肪性肝炎的临床治疗及相关基础研究提供参考。

2型糖尿病引起的疲劳与骨骼肌5-羟色胺降解的相关性研究

疲劳是2型糖尿病(T2DM)常见的并发症。本文研究了T2DM性疲劳与骨骼肌5-羟色胺(5-HT)系统的关系。动物实验用高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素建立小鼠T2DM模型,用5-HT_(2A)受体(5-HT_(2A)R)拮抗剂盐酸沙格雷酯(SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(CDP)分别或联合给药治疗。细胞实验用D-葡萄糖、棕榈酸或5-HT刺激C2C12细胞。用SH、CDP或单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂氯吉兰分别抑制5-HT_(2A)R、5-HT合成及5-HT降解。本文中动物福利和实验过程均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定。结果表明,小鼠骨骼肌及C2C12细胞均存在5-HT_(2A)R、5-HT合成酶及MAO-A表达。T2DM以及棕榈酸、D-葡萄糖刺激C2C12细胞时,它们的表达明显上调,且棕榈酸是比D-葡萄糖更敏感的刺激它们表达的因子。转棒实验及生化指标检测均表明,T2DM性疲劳起因于骨骼肌5-HT_(2A)R、5-HT合成及5-HT降解的增加。5-HT_(2A)R通过介导MAO-A表达、5-HT合成,间接调控5-HT降解。而MAO-A通过介导5-HT降解,调控细胞炎症、线粒体的ROS产生及膜电位去极化,还抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1(PGC-1)、肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)及ATP合成酶6(ATP6)表达,从而抑制线粒体功能,如脂肪酸β氧化和ATP合成。用SH和CDP可有效地治疗T2DM性疲劳,同时也可降血糖和血脂,且联合给药有明显的协同效应。

肾脏5-羟色胺合成和降解在高血糖诱导肾损伤时的作用研究

糖尿病患者常出现高血糖性肾损伤(hyperglycemic kidney injury,HKI)并发症。本文研究了高血糖致肾脏5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统表达异常与HKI的关系。动物实验用高脂饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素建立小鼠2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)模型,用5-HT_(2A)受体(5-HT_(2A)receptor,5-HT_(2A)R)拮抗剂盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,SH)及5-HT合成抑制剂卡比多巴(carbidopa,CDP)分别或联合给药治疗。细胞实验用D-葡萄糖(D-glucose,D-Glu)刺激人肾小球系膜细胞(human glomerular mesangial cells,HMC),并用SH、CDP或单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAO-A)抑制剂氯吉兰分别抑制5-HT_(2A)R、5-HT合成及5-HT降解。实验用PAS染色法(periodic acid-Schiff stain)和Masson染色、免疫组化和Western blot、荧光探针、酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)和酶试剂分别检测组织病理学、蛋白表达、细胞内活性氧和生化指标。本文中,动物福利和实验过程均遵循中国药科大学动物伦理委员会的规定。结果表明,小鼠肾脏的肾小球基底膜、肾小管上皮细胞和HMC细胞均存在5-HT_(2A)R、5-HT合成酶及MAO-A表达,且在T2DM小鼠及高浓度D-Glu刺激HMC细胞时被上调;以肾功能异常、肾小球肿胀及基底膜增厚和纤维化为主要表现的HKI与肾脏5-HT_(2A)R表达上调、5-HT合成及5-HT降解的增加密切相关。其中,5-HT_(2A)R可介导细胞的5-HT合成酶及MAO-A的表达;而MAO-A通过催化5-HT降解、使线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生增多,导致核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的磷酸化、炎症因子产生及基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinases-2,MMP-2)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达上调及胶原产生。用SH和CDP可有效治疗HKI,且联合用药有协同效应。