基于靶标BRAF的抗肿瘤研究进展

BRAF是人类最重要的原癌基因之一,大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变。BRAF绝大部分突变形式为BRAFV600E突变,主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要,是抗黑色素瘤等V600E突变肿瘤的有效作用靶标之一。2011年,首个BRAFV600E靶向抑制剂威罗菲尼被FDA批准上市,用于治疗BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者,有效延长了患者无进展生存期及总生存期,取得了突破性的治疗效果,也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。但是耐药性的出现使得药物治疗效果受到限制,其耐药机制、新药物开发以及预防或延缓耐药的研究成为目前需要解决的关键问题。本文介绍了BRAFV600E突变体作为抗肿瘤靶标的依据以及其抑制剂的研究状况,分析了BRAFV600E靶向药物的耐药机制,并指出了目前解决耐药性问题的方向。

糖尿病和动脉粥样硬化的潜在靶标——FABP4(aP2)

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP/FABP4/aP2/ALBP)作为脂肪酸结合蛋白家族中的一员,在脂肪细胞和巨噬细胞中高表达。在鼠及人的肥胖个体中FABP4表达均增加。FABP4基因缺陷可改善胰岛素抵抗,并抑制动脉粥样硬化的发生发展。FABP4抑制剂减小了动物体内动脉硬化斑块的大小且提高了胰岛素敏感性。FABP4已经成为治疗糖尿病和动脉粥样硬化的重要潜在靶标。

潜在的防治肥胖及糖尿病靶标——DGAT

二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是甘油三酯(TG)合成的关键酶,催化TG合成的最后一步。DGAT有两种亚型:DGAT1和DGAT2。DGAT1缺陷的小鼠对胰岛素和瘦素的敏感性增加且可以抵抗饮食诱导的肥胖;DGAT2功能下调可明显降低肥胖小鼠肝脏TG含量,改善脂肪肝的形成。DGAT抑制剂可改善动物模型的高脂血症和脂肪肝。因此,DGAT有可能成为防治肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新的药物靶标。该文详细阐述了DGAT的生理功能研究及其抑制剂的研究进展。