甲磺酸加贝酯的合成及工艺研究

甲磺酸加贝酯是一种小分子非肽类蛋白抑制剂,能够进入胰管降低胰液中酶的活性.本研究以己内酰胺为原料,在氢氧化钠的作用下水解为氨基己酸,己内酰胺与氢氧化钠比例为1∶1.2,反应时间1.5 h.然后氨基己酸与S-甲基异硫脲硫酸盐在氢氧化钠条件下先在10℃下反应30 min,然后常温反应6 h,胍基化为6-胍基己酸.6-胍基己酸制为盐酸盐后与对羟基苯甲酸乙酯在三氟甲磺酸存在的条件下,吡啶为缚酸剂,经过两步酸化形成甲磺酸加贝酯.本研究以“一锅法”为参考,不使用污染性、腐蚀性更大的氯化亚砜,改用三氟甲磺酸,通过正交设计实验,得出最适合的条件.本方法操作更为简便,反应更为绿色,符合工业生产的要求.

盐酸屈他维林的合成工艺改进

用盐酸多巴胺(12)经Boc酸酐保护得N-Boc-多巴胺(13),13经硫酸二乙酯醚化制得(3,4-二乙氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(14),最后水解得到3,4-二乙氧基苯乙胺(4)。另用邻苯二酚(15)经硫酸二乙酯醚化得1,2-二乙氧基苯(16),16经傅-克酰基化反应制得3,4-二乙氧基苯乙酮酸乙酯(17),17在KOH/水合肼作用下经黄鸣龙反应得3,4-二乙氧基苯乙酸(5)。5经酰氯化后,再与4经缩合、成环制得盐酸屈他维林(1)。该路线工艺比较简单、安全易操作,总收率60.4%(以12计),且反应过程避免使用高温、高压和剧毒原料,三废处理简单,适合工业化生产。